Toxoplasma gondii: Der Parasit, der Krebs hemmt und fördert

Der Parasit Toxoplasma gondii kann Krebs sowohl bekämpfen als auch fördern. Fragst du dich, wie das sein kann? In diesem systematischen Review analysieren Forschende Dutzende experimentelle Studien. Du erfährst, warum das Stadium der Infektion entscheidend ist und welche Moleküle des Parasiten für die jeweilige Wirkung verantwortlich sind.

Toxoplasma gondii und Krebs: Eine systematische Analyse der widersprüchlichen Effekte

Der intrazelluläre Protozoenparasit Toxoplasma gondii (kurz: T. gondii), ein weltweit verbreiteter Mikroorganismus, ist dafür bekannt, die Wirtsimmunität und zelluläre Signalwege umfassend zu modulieren. Dieses Potenzial weckte das wissenschaftliche Interesse an seinem Einfluss auf die Krebsbiologie. Die zentrale Forschungsfrage, die in dieser systematischen Übersichtsarbeit behandelt wird, lautet, wie T. gondii das Krebswachstum beeinflusst. Es hat sich gezeigt, dass der Parasit eine bemerkenswerte Dichotomie aufweist: Er kann Tumoren sowohl hemmen als auch fördern.

Diese systematische Übersichtsarbeit fasst die experimentelle Evidenz zu den Antitumor- und Pro-Tumor-Effekten einer T. gondii-Infektion und ihrer aus dem Parasiten stammenden Antigene zusammen. Eine umfassende PubMed-Recherche, die bis zum 9. September 2024 durchgeführt wurde, bildete die Grundlage der Analyse. Insgesamt wurden 54 experimentelle Studien, die zwischen 1971 und 2024 veröffentlicht wurden, in die Analyse einbezogen. Es ist wichtig zu beachten, dass alle diese Studien präklinischer Natur waren, d.h. sie wurden entweder in vitro (an Zellkulturen) oder in vivo (an Tiermodellen) durchgeführt, wobei 41 Studien ausschließlich in vivo, 10 ausschließlich in vitro und 3 sowohl in vitro als auch in vivo erfolgten. Es liegen keine klinischen Studien am Menschen vor, die diese Effekte untersuchen.

Die Ergebnisse zeigen eine klare Verteilung der Effekte: 46 der Studien berichteten über Antitumor-Wirkungen von T. gondii oder seinen Komponenten. Demgegenüber zeigten lediglich zwei Studien Pro-Tumor-Wirkungen. Eine weitere Studie identifizierte divergierende Effekte, die vom Infektionsstadium abhingen, wobei akute Infektionen Antitumor-Effekte und chronische Infektionen Pro-Tumor-Effekte aufwiesen. Fünf Studien konzentrierten sich auf die Analyse von Signalwegen, die für die Krebsentstehung nach T. gondii-Infektionen relevant sind.

Die Untersuchung der zugrundeliegenden Mechanismen war ein Hauptziel dieser systematischen Übersichtsarbeit. Es wurde deutlich, dass die Wirkungsweise von T. gondii komplex ist und von verschiedenen Faktoren abhängt, darunter dem Infektionsstadium (akut vs. chronisch) sowie der Art der Parasitenexposition (z.B. durch lebende Wildtyp-Stämme, abgeschwächte Stämme, Parasatenlysate oder rekombinante Antigene). Diese Unterscheidung ist entscheidend für das Verständnis der potenziellen Anwendung von T. gondii-basierten Immuntherapien gegen Krebs.

Die Antitumor-Wirkung: Wie T. gondii das Immunsystem gegen Krebs mobilisiert

Die am häufigsten beschriebene Antitumor-Wirkung von Toxoplasma gondii (T. gondii) in den untersuchten experimentellen Studien (28 von 54) ist die Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems sowie die Umkehrung der Immunsuppression in der Tumor-Mikroumgebung (TME). Die Tumor-Mikroumgebung (TME) ist die komplexe Umgebung um einen Tumor herum, die nicht nur Krebszellen, sondern auch eine Vielzahl von Immunzellen, Blutgefäßen und anderen unterstützenden Zellen umfasst, welche das Tumorwachstum beeinflussen können. Eine akute Infektion mit T. gondii oder die Exposition gegenüber bestimmten Parasiten-Antigenen löst eine starke pro-inflammatorische T-Helfer-1 (Th1)-Immunantwort aus.

Diese Th1-Antwort wird maßgeblich durch die Zytokine Interleukin-12 (IL-12) und Interferon-gamma (IFN-γ) angetrieben, die als Botenstoffe des Immunsystems fungieren und entscheidend für die Koordination und Verstärkung von Immunreaktionen sind. Die akute Infektion mit sulfadiazinbehandeltem T. gondii führte beispielsweise in Mausmodellen zur Aktivierung von Makrophagen und Mikroglia, was eine nicht-phagozytische Zytotoxizität (Fähigkeit, Zellen direkt abzutöten, ohne sie zu verschlingen) bewirkte und das Tumorwachstum verzögerte und reduzierte.

In NK-zell-defizienten Mäusen stellte eine akute T. gondii-Infektion die zytotoxische Aktivität der Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) über IFN-abhängige Signalwege wieder her, was eine potente angeborene Immunaktivierung demonstrierte.

Zahlreiche Präparate, die nur Parasiten-Antigene enthielten, wie formalinfixierte Tachyzoiten und Tachyzoiten-Lysat-Antigene (TLA), stimulierten die Phagozytose von Makrophagen (Aufnahme und Verdauung von Fremdstoffen oder Zellen), erhöhten die zytotoxische Aktivität von Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und unterdrückten das Wachstum von Lymphomen, Sarkomen und Lewis-Lungenkarzinomen. Die Injektion von TLA in dendritische Zellen (DC), spezialisierte Immunzellen, die Antigene präsentieren und Immunantworten initiieren, führte zu einer erhöhten IL-12-Produktion und der Aktivierung von CD8±T-Zellen, einer Art zytotoxischer T-Zellen, die infizierte oder Krebszellen direkt abtöten können.

Abgeschwächte, nicht-replizierende T. gondii-Stämme, darunter mutierte Stämme wie ACPS, Aldh, Aompdc, Agra5, Agra17 und Uracil-auxotrophe Stämme (NRUA), zeigten ebenfalls vielversprechende Effekte. Sie kehrten die Tumor-assoziierte Immunsuppression robust um, reaktivierten “anergische” CD8±T-Zellen (T-Zellen, die inaktiviert oder erschöpft sind und nicht mehr effektiv auf Antigene reagieren) und induzierten eine dauerhafte Tumorrückbildung bei Eierstock-, Melanom- und Bauchspeicheldrüsen-Tumoren. Diese Stämme erhöhten die Th1-Immunität, die CD4± und CD8±T-Zell-Infiltration in der TME und reduzierten die Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSCs), eine Art von Immunzellen, die das Immunsystem unterdrücken und das Tumorwachstum fördern können.

Zusätzlich förderten gereinigte Toxoplasma-Protein-Fraktionen die pro-inflammatorische Th1-Immunantwort und verlangsamten das Melanom-Wachstum. Makrophagen, die GRA15II exprimierten (ein rekombinantes Protein von T. gondii), wurden in einen Antitumor-M1-Makrophagen-Phänotyp polarisiert. M1-Makrophagen sind eine Art von Makrophagen, die eine entzündungsfördernde Rolle spielen und bei der Bekämpfung von Tumoren und Infektionen helfen können. Diese M1-Makrophagen hemmten das hepatozelluläre Karzinom, indem sie pro-inflammatorische Zytokine wie TNF-α und IL-12 freisetzten und pro-Tumor-Faktoren wie IL-10, IL-6, TGF-β und VEGF reduzierten.

Ein weiterer Mechanismus wurde durch DC-abgeleitete Exosomen (kleine Vesikel, die von dendritischen Zellen freigesetzt werden und Proteine, Lipide und Nukleinsäuren transportieren) von ME49-Stamm-infizierten DCs beobachtet. Diese Exosomen induzierten eine STAT1-abhängige M1-Makrophagen-Polarisierung über die microRNA miR-155-5p. MicroRNAs sind kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle, die die Genexpression regulieren. miR-155-5p ist eine spezifische microRNA, die hier zur Polarisierung von Makrophagen beitrug. All diese immunvermittelten Veränderungen führen zu einer Umprogrammierung der Tumor-Mikroumgebung, weg von der Immunsuppression hin zu einer Umgebung, die eine effiziente Immunerkennung und -elimination bösartiger Zellen ermöglicht.

Diese Umwandlung immunologisch „kalter“ Tumoren, die wenig Immunzellen enthalten, in „heiße“ Tumoren, die von Immunzellen stark infiltriert sind und gut auf Checkpoint-Blockaden ansprechen, wird als ein Schlüsselmechanismus für die Wirksamkeit von Immuntherapien angesehen.

Direkte Angriffe auf den Tumor: Apoptose, gehemmtes Wachstum und molekulare Täuschung

Über die Aktivierung des Immunsystems hinaus zeigen experimentelle Studien, dass Toxoplasma gondii und seine Komponenten auch direkt krebshemmende Wirkungen auf Tumorzellen ausüben können. Diese zell-intrinsischen Effekte wurden in 18 der analysierten Studien beschrieben und umfassen Apoptose-Induktion, Hemmung der Angiogenese, molekulare Mimikry und die Modulation intrazellulärer Signalwege.

Apoptose-Induktion: Drei Studien (6 % der Gesamtstudien) demonstrierten, dass T. gondii den programmierten Zelltod, die sogenannte Apoptose, direkt in Tumorzellen auslösen kann, unabhängig von Immunmechanismen. Apoptose ist ein kontrollierter Prozess des Zelltods, der notwendig ist, um beschädigte oder unerwünschte Zellen zu eliminieren und das Gleichgewicht im Gewebe aufrechtzuerhalten. So konnte ein T. gondii-Lysat-Antigen (TLA) die Apoptose in menschlichen Gliomzellen induzieren und deren Wachstum effektiv blockieren [39]. Eine akute Infektion mit einem wilden RH-Stamm von T. gondii führte zu einer schnellen Apoptose in HER2/Neu±Brustkrebszellen [40].

Ein abgeschwächter ME49-Stamm aktivierte intrinsische apoptotische Signalwege durch eine deutliche Erhöhung der pro-apoptotischen Proteine Bax und Bak sowie der Cytochrom-c-Regulatoren. Dies ging einher mit einem signifikanten Anstieg der Caspase-3-Aktivität, einem Enzym, das eine Schlüsselrolle bei der Ausführung der Apoptose spielt, und führte zu einer Verringerung der Tumorlast im Ehrlich-Aszites-Karzinom [41]. Diese Befunde legen nahe, dass T. gondii oder seine Antigene Caspase-abhängige mitochondriale Apoptose in Tumorzellen einleiten können.

Anti-Angiogenese: Fünf Studien (9 %) zeigten eine Reduzierung der Tumorvaskularisierung nach Exposition gegenüber T. gondii. Angiogenese ist die Bildung neuer Blutgefäße, die Tumore für ihre Versorgung und ihr Wachstum benötigen. Eine akute RH-Stamm-Infektion verringerte die Tumorvaskularisierung in Melanom- und Lungenkarzinommodellen durch die Eliminierung der Expression des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), einem entscheidenden Signalmolekül für die Angiogenese, und die Reduzierung der Mikrogefäßbildung [42]. Eine akute Infektion hemmte die Angiogenese auch beim Lewis-Lungenkarzinom, ergänzend zu einer ausgelösten Th1-Immunantwort [43].

TLA reduzierte die Expression von CD31, einem Marker, der mit Angiogenese assoziiert ist, und erhöhte die Interleukin-12 (IL-12)-Spiegel, ein Zytokin, das die Tumorvaskularisierung unterdrückt [44,45]. Eine autoklavierte Toxoplasma-Vakzine (ATV) reduzierte VEGF im Ehrlich-Karzinom [46]. Diese anti-angiogenen Effekte sind ein reproduzierbarer, Zytokin-gekoppelter Mechanismus der Tumorsuppression.

Molekulare Mimikry: Zwei Studien (4 %) identifizierten eine antigenische Kreuzreaktivität und das Vorhandensein von gemeinsamen Epitopen zwischen T. gondii-Antigenen und Krebszellen. Molekulare Mimikry beschreibt das Phänomen, bei dem Moleküle von Pathogenen denen des Wirts so ähneln, dass sie eine ähnliche Immunantwort auslösen. Serum von T. gondii-infizierten Mäusen band selektiv an Tumorzellen, aber nicht an normale Lymphozyten, was auf eine spezifische Antigenerkennung durch Infektions-induzierte Antikörper hindeutet [47]. ATV zeigte gemeinsame Proteinbanden mit dem Ehrlich-Karzinom, was auf molekulare Mimikry und kreuzreaktive Immunerkennung hinweist [48]. Diese Befunde unterstützen die molekulare Mimikry als einen Mechanismus für die durch den Parasiten induzierte Tumorkontrolle.

Zell-intrinsische Signalwege: Acht Studien (15 %) demonstrierten eine direkte Modulation tumor-intrinsischer Signalwege durch T. gondii oder seine Effektorproteine. Zell-intrinsische Signalwege sind komplexe Netzwerke innerhalb von Zellen, die deren Funktionen, Wachstum und Überleben steuern. Eine akute RH-Stamm-Infektion unterdrückte das Wachstum von Leberzellkarzinomen durch die Veränderung von Zellzyklus-Regulatoren und die Reduzierung der Zellproliferation (G0/G1-Zellzyklus-Arrest durch Herunterregulierung von Cyclin B1 und cdc2). Zusätzlich förderte sie pro-apoptotische Signalwege durch einen Anstieg von Caspase-3 und eine Abnahme des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 [49].

Eine akute ME49-Stamm-Infektion induzierte Apoptose in menschlichen T-Zell-Leukämiezellen über den NF-κB-Signalweg (ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der an Entzündungsreaktionen und Zellwachstum beteiligt ist) und verwandte Regulatorproteine durch Hochregulierung der A20-Protease (die NF-κB-Aktivierung hemmt) und Herunterregulierung des anti-apoptotischen Proteins ABIN [50].

Rekombinante Parasitenproteine spielten ebenfalls eine wichtige Rolle. Das rekombinante ROP16-Protein (rROP16) induzierte Apoptose in Neuroblastomzellen durch die Aktivierung des p53-Signalwegs, eine wichtige Tumorsuppressor-Funktion. Dies geschah durch direkte Serin-15/37-Phosphorylierung von p53, erhöhte die Expression des pro-apoptotischen Bax-Proteins und der Caspase 9, und führte zu einem G1-Phasen-Zellzyklus-Arrest durch erhöhte p21-Expression (ein bekannter Inhibitor des Zellzyklus) und verringerte CDK-Expression [5]. rROP16 hemmte auch die Proliferation von Lungenadenokarzinomzellen, indem es STAT3 aktivierte, einen G1-Zellzyklus-Arrest induzierte und die Invasion und Migration von Krebszellen durch Regulierung von p53, Bax, Bcl-2, gespaltener Caspase 3 und Caspase 9 reduzierte [52].

Ein rekombinantes GRA8-abgeleitetes Peptid aktivierte die Mitochondrien (“metabolische Reanimation”) in Darmkrebszellen, was zur Apoptose führte [51]. Das rekombinante GRA16-Protein (rGRA16) stabilisierte das Tumorsuppressor-Protein PTEN und aktivierte p53-Tumorsuppressionspfade in verschiedenen Tumoren [6]. Darüber hinaus hemmte rGRA16 die AKT/NF-κB-Signalwege und induzierte G2/M-Zellzyklus-Arrest und Apoptose in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen, wodurch die Chemoresistenz verringert wurde [7]. Diese Ergebnisse belegen, dass akute Infektionen und Parasiten-Effektorproteine auch zell-intrinsische Tumorsuppressor-Netzwerke unabhängig von der Immunaktivierung aktivieren können.

Die dunkle Seite: Wie chronische Infektionen und bestimmte Parasiten-Proteine Krebs fördern

Während Toxoplasma gondii und seine Antigene vielfältige Antitumor-Wirkungen zeigen können, hat die Forschung auch eine “dunkle Seite” aufgedeckt: Unter bestimmten Bedingungen können chronische Infektionen und spezifische Parasitenproteine das Krebswachstum fördern. Zwei Studien (4 % der analysierten Studien) identifizierten Infektions-induzierte Signalwege, die das Überleben von Tumoren begünstigen können.

Ein entscheidender Faktor, der krebsfördernde Effekte im Labor auslösen konnte, ist das Effektorprotein ROP18 (Rhoptry Protein 18). In Glioblastom-Zellen konnte gezeigt werden, dass die Expression von ROP18 nach einer T. gondii-Infektion die Apoptose der Mitochondrien hemmte, indem es die P2X1-Signalisierung blockierte. Mitochondriale Apoptose ist ein natürlicher Mechanismus des programmierten Zelltods, der Krebszellen eliminieren soll. Durch die Hemmung dieses Prozesses förderte ROP18 das Überleben der Tumorzellen. Dies steht im Gegensatz zu den Antitumor-Effekten, die bei anderen Parasitenproteinen wie ROP16 beobachtet wurden.

Ein weiterer pro-tumoriger Mechanismus wurde durch exosomale microRNA (miR-21) vermittelt, die von T. gondii-infizierten Mikroglia-Zellen freigesetzt wurde. Exosomen sind kleine Vesikel, die von Zellen ausgeschieden werden und Botenmoleküle wie microRNAs zwischen Zellen transportieren. Im Labor konnte gezeigt werden, dass diese infektiös-abgeleitete miR-21 Tumorsuppressorgene wie FoxO1, PTEN und PDCD4 herunterregulierte. Diese Gene sind normalerweise für die Hemmung des Zellwachstums zuständig. Ihre Unterdrückung führte im Experiment zu einem beschleunigten Gliom-Wachstum.

Die Dichotomie der T. gondii-Wirkung wird besonders deutlich, wenn der Infektionsstatus berücksichtigt wird. Eine Studie aus dem Jahr 2024 verglich direkt die Effekte einer akuten mit denen einer chronischen Infektion in Tiermodellen. Während eine akute Infektion mit einem RH-Stamm das Tumorwachstum durch eine Stärkung der Th1-Immunantwort und die Erhöhung zytotoxischer CD8±Zellen in der Tumor-Mikroumgebung (TME) hemmte, verstärkte eine chronische Infektion mit einem ME49-Stamm die Immunsuppression in der TME. Dies geschah durch eine Abnahme zytotoxischer CD8±Zellen und Th1-Zell-Infiltration, was die Tumorprogression erleichterte. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass der Infektionszeitpunkt und das vorherrschende Zytokinmilieu maßgeblich den Einfluss auf den Tumor bestimmen.

Diese Befunde sind eine wichtige Erinnerung: Sie verdeutlichen, dass das pro-tumorige Potenzial, das bei chronischen Infektionen und bestimmten Virulenzfaktoren wie ROP18 beobachtet wurde, eine präzise Antigen-Auswahl und strenge Sicherheitsbewertung für zukünftige T. gondii-basierte Krebstherapien erfordert. Daher ist eine präzise Auswahl der Parasitenstämme und Antigene sowie eine strenge Kontrolle des Infektionsverlaufs von entscheidender Bedeutung.

Ausblick: Kann T. gondii eine Blaupause für zukünftige Krebstherapien sein?

Die Erkenntnisse aus fünf Jahrzehnten experimenteller Forschung zeigen, dass die Interaktion von Toxoplasma gondii mit der Krebsbiologie eine zweischneidige Angelegenheit ist. Die Analyse belegt, dass akute Infektionen – einschließlich solcher mit nicht-replizierenden, abgeschwächten T. gondii-Stämmen – und die Exposition gegenüber bestimmten Parasitenantigenen überwiegend krebshemmende Wirkungen im Labor auslösen konnten. Dazu gehören der Rhoptry-Protein ROP16, die Dichte-Granula-Proteine GRA5, GRA6Nt, GRA8-abgeleitete Peptide, GRA15II, GRA16, GRA17 und DC-abgeleitete exosomale microRNA miR-155-5p. Ihre Effekte umfassten die Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunität, die Umkehr der Immunsuppression im Tumormikromilieu, die Induktion von Apoptose, die Hemmung der Angiogenese, molekulare Mimikry und die Modulation zell-intrinsischer Signalwege.

Andererseits gab es auch Hinweise auf krebsfördernde Effekte. Diese wurden im Labor insbesondere bei chronischer Infektion und bei der Exposition gegenüber spezifischen Virulenzfaktoren wie dem Effektorprotein ROP18 und der microRNA miR-21 beobachtet. ROP18 hemmte die mitochondriale Apoptose in Tumorzellen, während exosomale miR-21 die Expression von Tumorsuppressorgenen unterdrückte. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass das pro-tumorige Potenzial bei chronischen Infektionen oder bei der Expression bestimmter Parasitenfaktoren eine präzise Antigen-Auswahl und eine strenge Sicherheitsbewertung für jede zukünftige T. gondii-basierte Krebstherapie unerlässlich macht.

Die analysierten Studien weisen jedoch wichtige Einschränkungen auf. Die Daten stammen ausschließlich aus in-vitro-Zellkulturmodellen und in-vivo-Tiermodellen; es gibt keine Studien am Menschen. Zudem ist die Heterogenität der untersuchten Studien erheblich, da sehr unterschiedliche Parasitenstämme, Infektionsrouten, Tumormodelle und Antigenpräparate verwendet wurden. Dies erschwerte eine direkte Vergleichbarkeit und machte eine quantitative Meta-Analyse der Antitumor- und Pro-Tumor-Effekte unmöglich. Auch die detaillierte mechanistische Interpretation war in einigen Fällen durch eine unvollständige molekulare Analyse der zugrunde liegenden Signalwege begrenzt.

Die Literaturrecherche erfolgte zudem hauptsächlich in einer einzigen Datenbank (PubMed), was die Möglichkeit offenhält, dass relevante Studien aus anderen Quellen übersehen wurden.

Für die zukünftige translationale Forschung und mögliche therapeutische Anwendungen sollten sich Forscher nicht auf lebende Parasiten konzentrieren, sondern auf sicherere Alternativen. Dazu gehören insbesondere abgeschwächte, nicht-replizierende T. gondii-Stämme sowie ausgewählte rekombinante Parasitenproteine, die nachweislich Antitumor-Aktivität gezeigt haben. Diese nicht-replizierenden Stämme und rekombinanten Proteine konnten die pro-inflammatorischen Th1-Immunantworten (IL-12/IFN-γ) robust induzieren, ohne die Risiken einer unkontrollierten Parasitenreplikation zu bergen. Sie ähneln konzeptionell mikrobiellen Immuntherapien wie dem Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in der Krebsbehandlung.

Eine vielversprechende Möglichkeit könnte auch die Entwicklung von mRNA-Impfstoffplattformen sein, die gezielt ausgewählte T. gondii-Antigene mit hoher immunogener und Antitumor-Potenzial exprimieren. Solche Ansätze sind besonders vielversprechend für immunologisch “kalte” Tumore, wie beispielsweise Glioblastome. Vor jeder klinischen Anwendung ist jedoch eine rigorose Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser nicht-replizierenden T. gondii-Stämme und rekombinanten Proteine erforderlich. Ergänzend sollten epidemiologische Studien die höhere Toxoplasma IgG-Seroprävalenz bei Krebspatienten weiter untersuchen, um zu klären, ob der Toxoplasma-Infektionsstatus den Krankheitsverlauf (z. B. progressionsfreies Überleben) beeinflusst.

Hinweis zur Quellenlage

Einzelne Aussagen wurden nicht übernommen, da sie sich anhand der verfügbaren Quelle nicht eindeutig absichern ließen.