Immuntherapie bei Lungenkrebs: Können einfache Blutwerte den Behandlungserfolg vorhersagen?

Warum wirkt eine Immuntherapie bei Lungenkrebs nicht bei allen gleich? Eine Studie liefert Hinweise, dass die Antwort in einer einfachen Blutprobe stecken könnte. In diesem Artikel erfährst du, welche zwei gängigen Blutwerte Forschende als mögliche Anzeichen für den Behandlungserfolg identifiziert haben und wie belastbar diese ersten Ergebnisse sind.

Die Suche nach einfachen Prognose-Markern für die Immuntherapie bei Lungenkrebs

Obwohl die Immuntherapie in den letzten drei Jahrzehnten vielversprechende Fortschritte in der Behandlung von Lungenkrebs erzielt hat – insbesondere beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), einer weit verbreiteten Form dieser Erkrankung – steht die Medizin vor der Herausforderung, vorherzusagen, welcher Patient am besten auf diese modernen Therapien anspricht.

Aktuell sind bestimmte Biomarker, also messbare biologische Merkmale, durch die Gesundheitsbehörden zugelassen, um das Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (ICI-Therapie) bei soliden Tumoren zu beurteilen. Zu diesen Biomarkern gehören das Protein PD-L1, die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) in Kombination mit der Mismatch-Reparatur (MMR) sowie die Tumormutationslast (TMB). PD-L1 und TMB sind dabei wichtige Indikatoren, um die Wirksamkeit einer Immuntherapie einzuschätzen.

Das Problem dabei ist, dass die Bestimmung all dieser etablierten Biomarker in der Regel eine invasive Gewebebiopsie erfordert. Eine solche Gewebeentnahme ist nicht nur mit Risiken verbunden und kann teuer sein, sondern ist auch nicht immer praktikabel oder reproduzierbar. Ein weiterer Nachteil ist, dass eine Biopsie von einem einzelnen Tumorstandort oft nicht die gesamte Gesamtheterogenität eines Tumors widerspiegeln kann, also die Vielfalt seiner Merkmale.

Diese Einschränkungen erschweren die kontinuierliche Bewertung des Therapieerfolgs und die Anpassung der Behandlungsstrategie im Verlauf einer Immuntherapie. Daher konzentrierte sich die vorliegende retrospektive Studie, eine rückblickende Analyse bereits erhobener Patientendaten, auf eine wichtige Forschungsfrage: Kann man anhand einfacher und kostengünstiger peripherer Blutindikatoren, also Messwerten aus einer gewöhnlichen Blutprobe, die vor Beginn der Behandlung entnommen wird, die Prognose – also den wahrscheinlichen Krankheitsverlauf und das Überleben – von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC unter einer Erstlinien-ICI-Behandlung vorhersagen? Die Autoren wollten konkret den Zusammenhang zwischen diesen vorab gemessenen Blutparametern und dem Überleben untersuchen.

Studiendesign: Wer wurde untersucht und wie?

Diese retrospektive Studie, also eine rückblickende Analyse bereits gesammelter Patientendaten, wurde vom Ethikkomitee des beteiligten Krankenhauses genehmigt, und alle Patienten hatten ihre Zustimmung zur Teilnahme erteilt. Die Studienpopulation umfasste 139 Patienten mit einer gesicherten zytologischen oder histologischen Diagnose eines Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Alle Patienten erhielten in dem genannten Krankenhaus zwischen März 2019 und April 2022 eine Erstlinien-Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (ICI-Therapie).

Als weitere Einschlusskriterien galten, dass die Patienten sich im Stadium III-IV der Erkrankung befanden und die ICI-Therapie als erste Behandlung erhielten. Patienten, bei denen die Nachbeobachtung unvollständig war oder bei denen wichtige Ausgangsdaten fehlten, wurden ausgeschlossen.

Die Kohorte setzte sich überwiegend aus Männern zusammen: 127 (91,40 %) Männer und 12 (8,60 %) Frauen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 66,19 Jahre. Bezüglich des Tumorstadiums waren 61 (43,90 %) Patienten im Stadium III und 78 (56,10 %) im Stadium IV. Die häufigsten pathologischen Typen waren Plattenepithelkarzinome mit 92 Fällen (66,19 %) und Adenokarzinome mit 41 Fällen (29,50 %).

Zur Datenerhebung wurden demografische Merkmale und klinische Informationen aus dem elektronischen Krankenaktensystem des Krankenhauses entnommen. Die Nachbeobachtung erfolgte durch telefonische Anfragen und die Sammlung von Krankenhausinformationen.

Die Studie definierte zwei primäre Endpunkte zur Bewertung der Prognose:

• Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als die Zeitspanne vom Beginn der ICI-Therapie bis zum Fortschreiten der Krankheit, dem Tod des Patienten oder der letzten Nachbeobachtung definiert. * Das Gesamtüberleben (OS) wurde als der Zeitraum vom Beginn der Immuntherapie bis zum letzten Nachbeobachtungstermin oder dem Todesdatum berechnet.

Um mögliche Biomarker im Blut zu identifizieren, wurde allen Patienten innerhalb einer Woche vor Beginn der initialen Immuntherapie basales peripheres Blut entnommen. Aus diesen Blutproben wurden sowohl ein Blutbild als auch Serum-biochemische Indikatoren erhoben. Aus den gewonnenen Daten wurden anschließend verschiedene kombinierte periphere Blutindikatoren berechnet, darunter das Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), das Lymphozyten-zu-Monozyten-Verhältnis (LMR), das Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis (PLR), das Albumin-zu-Globulin-Verhältnis (AGR), der systemische Immun-Inflammations-Index (SII) und der prognostische Ernährungsindex (PNI).

Der SII wurde dabei nach der Formel “absolute Neutrophilenzahl × absolute Thrombozytenzahl / absolute Lymphozytenzahl” berechnet, und der PNI als “Serumalbumin + 5 × absolute Lymphozytenzahl”.

Für die statistische Auswertung wurden Cutoff-Werte für die Blutwerte mittels der X-Tile-Software ermittelt, um die Patienten in Gruppen mit hohen und niedrigen Werten einzuteilen. Unterschiede zwischen kontinuierlichen Variablen wurden mit dem Student-t-Test, die zwischen kategorischen Variablen mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test verglichen. Zur Identifizierung von Prädiktoren für das PFS und OS wurden COX-Regressionsanalysen und Kaplan-Meier-Überlebensanalysen eingesetzt.

Hauptergebnis: Hohe CRP- und CEA-Werte deuten auf schlechtere Prognose hin

Die Analyse der Daten aus dieser retrospektiven Studie zeigte, dass du anhand von bestimmten vor der Behandlung gemessenen Blutwerten Hinweise auf den wahrscheinlichen Verlauf einer Immuntherapie bei fortgeschrittenem Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) erhalten könntest. Insbesondere identifizierten die Forscher mittels COX-Regressionsanalyse – einer statistischen Methode, die den Einfluss mehrerer Faktoren auf das Überleben untersucht – das C-reaktive Protein (CRP) und das karzinoembryonale Antigen (CEA) als unabhängige Prädiktoren für eine schlechtere Prognose. Dies bedeutet, dass Patienten mit höheren Werten dieser beiden Marker vor Beginn der Immuntherapie tendenziell ein kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS), also die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Tod, und ein kürzeres Gesamtüberleben (OS) hatten.

Diese Beobachtung, dass hohe CRP- und CEA-Werte mit ungünstigeren Überlebenszeiten einhergingen, wurde durch weitere Analysen bestätigt. Die Studie hob hervor, dass die kombinierte Bewertung von CRP und CEA die Vorhersagegenauigkeit für sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben noch verbesserte. Dies wurde durch eine Receiver Operating Characteristic (ROC)-Analyse bewertet, einem statistischen Werkzeug, das die Fähigkeit eines Markers bewertet, zwischen verschiedenen Patientengruppen zu unterscheiden, in diesem Fall zwischen Patienten mit unterschiedlichen Überlebensausgängen.

Zusätzlich zu diesen Hauptergebnissen zeigte eine Untergruppenanalyse, dass Patienten, deren Krankheit unter der Therapie entweder fortschritt oder sich stabilisierte (sogenannte ‘progressive disease’ oder ‘stable disease’), höhere Albumin-zu-Globulin-Verhältnisse (AGR) aufwiesen als Patienten, die positiv auf die Behandlung ansprachen (sogenannte ‘Responder’). Konkret lag der AGR-Wert bei den Patienten mit fortschreitender oder stabiler Erkrankung bei 1,28, während er bei den Respondern 1,15 betrug, ein statistisch signifikanter Unterschied (P = 0,013).

Nullbefund: Welche anderen Blutmarker zeigten keinen prognostischen Wert?

Während die vorangegangenen Analysen die Bedeutung von C-reaktivem Protein (CRP) und karzinoembryonalem Antigen (CEA) als potenzielle Vorhersagemarker für den Behandlungserfolg beleuchteten, zeigte die Studie auch, welche der untersuchten Parameter keine signifikante prognostische Aussagekraft für das Überleben von Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) unter Immuntherapie besaßen.

Die Forscher untersuchten eine Reihe weiterer Blutwerte vor Behandlungsbeginn. Um deren potenziellen Einfluss auf die Prognose zu bewerten, wurden diese Indikatoren mithilfe der X-Tile-Software in Gruppen mit hohen und niedrigen Werten unterteilt. Anschließend führten die Autoren Kaplan-Meier-Überlebensanalysen durch – eine statistische Methode, die das Überleben verschiedener Patientengruppen über einen bestimmten Zeitraum hinweg vergleicht. Hierbei stellte sich heraus, dass viele der analysierten Blutparameter das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) nicht effektiv stratifizieren konnten. Das bedeutet, dass Patienten mit hohen und niedrigen Werten dieser Marker keine statistisch signifikanten Unterschiede in ihren Überlebenszeiten zeigten.

Zu diesen Markern, die in dieser Kohorte kein ähnliches Potenzial zur Prognosestratifizierung aufwiesen, gehörten spezifisch die Eosinophilen (EOS), das Hämoglobin (HGB), die Thrombozyten (PLT), das Albumin (ALB) und das High-Density-Lipoprotein (HDL). Trotz ihrer Rolle als allgemeine Gesundheitsindikatoren lieferten sie in dieser Studie keine spezifischen Hinweise auf den Verlauf unter Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (ICI-Therapie).

Darüber hinaus zeigte die COX-Regressionsanalyse, dass auch demografische und klinische Faktoren wie Alter, Geschlecht, Raucherstatus und die spezifische Histologie des Tumors (also die Art des Tumorgewebes) in der untersuchten Patientenkohorte keine effektiven Faktoren waren, um die Prognose der Patienten unter Immuntherapie vorauszusagen. Dies unterstreicht die Spezifität der Befunde zu CRP und CEA und deutet darauf hin, dass nicht alle standardmäßigen klinischen oder laborchemischen Parameter gleichermaßen nützlich sind, um das Ansprechen auf diese spezielle Therapieform zu beurteilen.

Biologische Plausibilität: Warum könnten CRP und CEA mit dem Tumorwachstum zusammenhängen?

Die von den Autoren diskutierte biologische Plausibilität für den Zusammenhang zwischen erhöhten CRP- und CEA-Werten und einer schlechteren Prognose bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) unter Immuntherapie wurzelt tief in der komplexen Wechselwirkung zwischen Entzündung, Tumor und Immunsystem.

Zunächst spielt die Entzündung eine entscheidende Rolle im Mikromilieu des Tumors und ist eng mit dessen Entstehung sowie dessen Fortschreiten verbunden. Es wird berichtet, dass chronische Entzündungen die Umwandlung von Tumoren begünstigen können, wobei dieser Faktor weltweit für etwa 15 % der Krebserkrankungen verantwortlich ist. Umgekehrt können Tumore selbst eine übermäßige Freisetzung von entzündungsfördernden Botenstoffen, sogenannten Zytokinen und Chemokinen, auslösen. Dies führt zu einer tumorbedingten Entzündung, die das Immunsystem weiter beeinflusst.

Das C-reaktive Protein (CRP) gilt als ein klassischer Marker für chronische Entzündungen und wird hauptsächlich von Leberzellen (Hepatozyten) als Reaktion auf entzündliche Reize produziert. Es besitzt duale Funktionen: Eine seiner Formen zeigt entzündungshemmende Wirkungen, während eine andere die Chemotaxis fördert. Chemotaxis ist der Prozess, bei dem Zellen, wie beispielsweise Immunzellen, durch chemische Signale zu einem bestimmten Ort im Körper, wie einem Entzündungsherd oder Tumor, gelockt werden. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass CRP die Bildung von immunsuppressiven Immunzellen fördert. Immunsuppressive Immunzellen sind spezielle Abwehrzellen, die die Aktivität anderer Immunzellen unterdrücken können.

Im Kontext eines Tumors tragen sie dazu bei, dass das Immunsystem den Krebs nicht effektiv bekämpft. Aus diesen Gründen lässt sich eine potenzielle Verbindung zwischen CRP und Tumoren ableiten.

Das Karzinoembryonale Antigen (CEA) ist ein weiteres Molekül, das eine wichtige Rolle im Kontext des Tumorwachstums spielt. Es fungiert als entscheidendes Zelladhäsionsmolekül. Zelladhäsionsmoleküle sind Proteine auf der Oberfläche von Zellen, die es ihnen ermöglichen, sich an andere Zellen oder an die umgebende Matrix zu heften. Sie sind wichtig für die Zellstruktur und Kommunikation. CEA übt einen signifikanten Einfluss aus, indem es die Differenzierung von Zellen und den programmierten Zelltod (Apoptose) behindert. Es stört die Zellarchitektur und erleichtert somit die Metastasierung.

Metastasierung ist der Prozess, bei dem sich Krebszellen vom ursprünglichen Tumor lösen, durch den Körper wandern und neue Tumore (Metastasen) an anderen Stellen bilden.

Zusätzlich wirkt CEA als negativer Regulator der Anti-Tumor-Immunantworten, indem es primär die Tötungsfähigkeiten der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) dämpft. NK-Zellen sind eine Art von Immunzellen, die Tumorzellen und virusinfizierte Zellen erkennen und direkt abtöten können. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der frühen Immunabwehr gegen Krebs. Dieser immunprädiktive Mechanismus von CEA könnte fundamental mit seiner Rolle bei der Förderung eines immunsuppressiven Mikromilieus verknüpft sein. Ein immunsuppressives Mikromilieu ist die unmittelbare Umgebung des Tumors, die die Immunantwort gegen den Tumor aktiv unterdrückt und dem Krebs so hilft, zu wachsen und sich auszubreiten.

Zusammenfassend liefern diese von den Autoren diskutierten biologischen Mechanismen eine Erklärung dafür, wie erhöhte CRP- und CEA-Werte vor einer Immuntherapie mit einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht werden könnten. Ein hohes CRP weist auf eine chronische Entzündung und die Förderung immunsuppressiver Zellen hin, was das Tumormikromilieu beeinflusst. Hohe CEA-Werte wiederum können durch die Störung der Zelladhäsion und die Hemmung von NK-Zellen die Tumorprogression und die Schwächung der körpereigenen Abwehr begünstigen. Diese Effekte könnten zusammen dazu beitragen, ein Umfeld zu schaffen, das die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinträchtigt.

Was die Studie aussagt – und was nicht: Grenzen und Ausblick

Die vorliegende Studie liefert einen wichtigen ersten Hinweis darauf, dass erhöhte Werte des C-reaktiven Proteins (CRP) und des karzinoembryonalen Antigens (CEA) im Blut, gemessen vor dem Beginn einer Immuntherapie, mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verbunden sein könnten. Das bedeutet, dass Patienten mit hohen Spiegeln dieser beiden Marker tendenziell ein kürzeres Überleben ohne Krankheitsprogression (progressionsfreies Überleben) und ein kürzeres Gesamtüberleben hatten. Die Kombination beider Marker schien die Vorhersagekraft sogar noch zu verbessern.

Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass diese Ergebnisse bestimmte Einschränkungen haben und noch keine festen Schlussfolgerungen für die klinische Praxis zulassen. Erstens handelt es sich um eine sogenannte retrospektive Einzelzentrum-Studie. “Retrospektiv” bedeutet, dass die Forscher bereits vorhandene Patientendaten aus der Vergangenheit analysiert haben. Dies birgt das Risiko von Verzerrungen, da die Datenerfassung nicht gezielt für die Forschungsfrage erfolgte und mögliche Einflussfaktoren nicht immer vollständig kontrolliert werden konnten. “Einzelzentrum” bedeutet, dass alle Daten aus nur einem einzigen Krankenhaus stammen.

Zweitens war die Anzahl der teilnehmenden Patienten mit 139 relativ klein. Bei einer so begrenzten Patientenzahl könnten Zufallsergebnisse eine größere Rolle spielen, und die gefundenen Zusammenhänge sind möglicherweise nicht auf eine breitere Patientenpopulation übertragbar. Dies ist ein häufiger Punkt, der die Gültigkeit von Studienergebnissen einschränkt.

Drittens konnten in dieser Studie wichtige andere Biomarker, die üblicherweise zur Beurteilung der Immuntherapie herangezogen werden, nicht berücksichtigt werden. Dazu gehören der PD-L1-Expressionsstatus und die Tumormutationslast (TMB). Da diese Informationen nicht verfügbar waren, konnten die Forscher nicht untersuchen, wie CRP und CEA im Vergleich zu oder in Kombination mit diesen etablierten Markern wirken. Künftige Studien sollten diese Lücke schließen, um ein umfassenderes Bild zu erhalten.

Ein weiterer Punkt ist die Bestimmung der sogenannten “Grenzwerte” (Cutoffs). Die Forscher mussten festlegen, ab welchem CRP- oder CEA-Wert ein Patient als “hoch” oder “niedrig” eingestuft wurde. Die Wahl dieser Grenzwerte kann einen Einfluss auf die Studienergebnisse haben. Es ist möglich, dass leicht unterschiedliche Grenzwerte zu anderen Schlussfolgerungen führen würden.

Angesichts dieser Einschränkungen betonen die Autoren, dass die nun gefundenen Zusammenhänge als “vielversprechende erste Ergebnisse” zu verstehen sind. Sie sind keineswegs endgültig und benötigen dringend eine Bestätigung durch weitere, größere Studien. Diese zukünftigen Studien sollten idealerweise “multizentrisch” (also an mehreren Krankenhäusern durchgeführt) und “prospektiv” (also mit einer gezielten Datenerfassung für die Forschungsfrage in der Zukunft) sein. Nur wenn solche Studien die aktuellen Befunde untermauern, können CRP- und CEA-Werte möglicherweise als einfache und kostengünstige Hilfsmittel in der klinischen Praxis zur Einschätzung der Prognose bei Lungenkrebspatienten unter Immuntherapie eingesetzt werden.