Toxoplasma gondii: El parásito que inhibe y promueve el cáncer

El parásito Toxoplasma gondii puede combatir y promover el cáncer. ¿Te preguntas cómo puede ser esto? En esta revisión sistemática, los investigadores analizan decenas de estudios experimentales. Descubrirá por qué la etapa de la infección es crucial y qué moléculas del parásito son responsables del efecto respectivo.

 

De un vistazo

 

Toxoplasma gondii (T. gondii) es un parásito intracelular que influye en la biología del tumor de maneras complejas y a menudo contradictorias, como se muestra en esta revisión sistemática. La infección aguda o la exposición a ciertos antígenos del parásito conduce constantemente a efectos antitumorales en modelos experimentales. Esto sucede al activar su sistema inmunológico innato y adaptativo, revertir la inmunosupresión en el microambiente del tumor, inducir la apoptosis e inhibir la formación de nuevos vasos. Por el contrario, las infecciones crónicas o la exposición a factores de virulencia específicos como la proteína efectora ROP18 o el microARN exosomal miR-21 pueden promover el crecimiento tumoral. El efecto de T. gondii depende crucialmente de la etapa de la infección y del tipo de exposición al antígeno. Para futuras inmunoterapias contra el cáncer, considere desarrollar T. gondii y antígenos recombinantes seleccionados, y se debe evaluar rigurosamente la seguridad y eficacia.

 

Toxoplasma gondii y el cáncer: un análisis sistemático de efectos contradictorios

 

El parásito protozoario intracelular Toxoplasma gondii (abreviado: T. gondii), un microorganismo distribuido globalmente, modula de manera integral la inmunidad del huésped y las vías de señalización celular. Este potencial despertó el interés científico por su impacto en la biología del cáncer. La pregunta de investigación central abordada en esta revisión sistemática es cómo T. gondii influye en el crecimiento del cáncer. Se ha demostrado que el parásito tiene una dicotomía notable: puede inhibir y promover tumores.

 

Esta revisión sistemática resume la evidencia experimental sobre los efectos antitumorales y protumorales de T. gondii y sus antígenos derivados del parásito. Una búsqueda exhaustiva en PubMed hasta el día 9. El análisis se llevó a cabo en septiembre de 2024 y sirvió de base para el análisis. En el análisis se incluyeron un total de 54 estudios experimentales publicados entre 1971 y 2024. Es importante señalar que todos estos estudios fueron de naturaleza preclínica, es decir. se llevaron a cabo in vitro (en cultivos celulares) o in vivo (en modelos animales), realizándose 41 estudios exclusivamente in vivo, 10 exclusivamente in vitro y 3 tanto in vitro como in vivo. No existen estudios clínicos en humanos que examinen estos efectos.

 

Los resultados muestran una clara distribución de los efectos: 46 de los estudios informaron efectos antitumorales de T. gondii o sus componentes. Por el contrario, sólo dos estudios mostraron efectos protumorales. Otro estudio identificó efectos divergentes que dependían de la etapa de la infección: las infecciones agudas mostraban efectos antitumorales y las infecciones crónicas mostraban efectos protumorales. Cinco estudios se centraron en el análisis de las vías de señalización responsables del desarrollo del cáncer después de la infección por T. gondii son relevantes.

 

Investigar los mecanismos subyacentes fue el objetivo principal de esta revisión sistemática. Quedó claro que el modo de acción de T. gondii es complejo y depende de varios factores, incluido el estadio de la infección (aguda vs. crónica) y el tipo de exposición al parásito (p. ej. por cepas vivas de tipo salvaje, cepas atenuadas, lisados ​​de parásitos o antígenos recombinantes). Esta distinción es crucial para comprender la posible aplicación de T. gondii inmunoterapias contra el cáncer.

 

El efecto antitumoral: como T. gondii moviliza el sistema inmunológico contra el cáncer

 

El efecto antitumoral más frecuentemente descrito del Toxoplasma gondii (T. gondii) en los estudios experimentales examinados (28 de 54) es la activación de los sistemas inmunológicos innato y adaptativo, así como la reversión de la inmunosupresión en el microambiente tumoral (TME). El microambiente tumoral (TME) es el entorno complejo que rodea a un tumor y que incluye no sólo células cancerosas sino también una variedad de células inmunitarias, vasos sanguíneos y otras células de soporte que pueden influir en el crecimiento del tumor. Una infección aguda por T. gondii o la exposición a ciertos antígenos del parásito desencadena una fuerte respuesta inmune proinflamatoria T helper 1 (Th1).

 

Esta respuesta Th1 está impulsada en gran medida por las citocinas interleucina-12 (IL-12) e interferón-gamma (IFN-γ), que actúan como mensajeros del sistema inmunológico y son cruciales para la coordinación y amplificación de las reacciones inmunitarias. Infección aguda por T. tratada con sulfadiazina. Por ejemplo, en modelos de ratón, gondii provocó la activación de macrófagos y microglía, provocando citotoxicidad no fagocítica (capacidad de matar células directamente sin fagocitarlas) y retrasando y reduciendo el crecimiento tumoral.

 

En ratones con deficiencia de células NK, la infección aguda por T. gondii restableció la actividad citotóxica de las células asesinas naturales (células NK) a través de vías de señalización dependientes de IFN, lo que demuestra una potente activación inmune innata.

 

Numerosas preparaciones que contienen solo antígenos de parásitos, como taquizoítos fijados con formalina y antígenos de lisado de taquizoíto (TLA), estimularon la fagocitosis de los macrófagos (captación y digestión de sustancias o células extrañas), aumentaron la actividad citotóxica de los leucocitos (glóbulos blancos) y suprimieron el crecimiento de linfomas, sarcomas y carcinomas de pulmón de Lewis. La inyección de TLA en células dendríticas (DC), células inmunitarias especializadas que presentan antígenos e inician respuestas inmunitarias, dio lugar a una mayor producción de IL-12 y a la activación de las células T CD8±, un tipo de células T citotóxicas que pueden matar directamente las células infectadas o cancerosas.

 

T. atenuada y no replicante. gondii, incluidas cepas mutantes como ACPS, Aldh, Aompdc, Agra5, Agra17 y cepas auxotróficas de uracilo (NRUA), también mostraron efectos prometedores. Revirtieron contundentemente la inmunosupresión asociada a tumores, reactivaron células T CD8 ± “anérgicas” (células T que están inactivadas o agotadas y ya no responden eficazmente a los antígenos) e indujeron una regresión tumoral duradera en tumores de ovario, melanoma y páncreas. Estas cepas aumentaron la inmunidad Th1, la infiltración de células T CD4± y CD8± en el TME y redujeron las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), un tipo de célula inmune que puede suprimir el sistema inmunológico y promover el crecimiento tumoral.

 

Además, las fracciones de proteína de Toxoplasma purificadas promovieron la respuesta inmune proinflamatoria Th1 y desaceleraron el crecimiento del melanoma. Los macrófagos que expresan GRA15II (una proteína recombinante de T. gondii), se polarizaron en un fenotipo de macrófago antitumoral M1. Los macrófagos M1 son un tipo de macrófagos que desempeñan un papel proinflamatorio y pueden ayudar a combatir tumores e infecciones. Estos macrófagos M1 inhibieron el carcinoma hepatocelular liberando citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-12 y reduciendo factores protumorales como IL-10, IL-6, TGF-β y VEGF.

 

Otro mecanismo se observó a través de exosomas derivados de DC (pequeñas vesículas liberadas por células dendríticas que transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos) de DC infectadas con la cepa ME49. Estos exosomas indujeron la polarización de macrófagos M1 dependiente de STAT1 a través del microARN miR-155-5p. Los microARN son pequeñas moléculas de ARN no codificantes que regulan la expresión genética. miR-155-5p es un microARN específico que aquí contribuyó a la polarización de los macrófagos. Todos estos cambios mediados por el sistema inmunológico dan como resultado una reprogramación del microambiente del tumor, alejándolo de la inmunosupresión hacia un entorno que permita el reconocimiento inmunológico eficiente y la eliminación de células malignas.

 

Esta transformación de tumores inmunológicamente "fríos", que contienen pocas células inmunitarias, en tumores "calientes", que están fuertemente infiltrados por células inmunitarias y responden bien al bloqueo de los puntos de control, se considera un mecanismo clave para la eficacia de las inmunoterapias.

 

Ataques directos al tumor: apoptosis, crecimiento inhibido y engaño molecular

 

Además de activar el sistema inmunológico, los estudios experimentales muestran que Toxoplasma gondii y sus componentes también pueden ejercer efectos anticancerígenos directos sobre las células tumorales. Estos efectos intrínsecos a las células se describieron en 18 de los estudios analizados e incluyen la inducción de la apoptosis, la inhibición de la angiogénesis, el mimetismo molecular y la modulación de las vías de señalización intracelular.

 

Inducción de apoptosis: Tres estudios (6% del total de estudios) demostraron que T. gondii puede desencadenar la muerte celular programada, la llamada apoptosis, directamente en las células tumorales, independientemente de los mecanismos inmunitarios. La apoptosis es un proceso controlado de muerte celular necesario para eliminar células dañadas o no deseadas y mantener el equilibrio en los tejidos. También podría hacerlo una T. gondii antígeno lisado (TLA) que induce la apoptosis en células de glioma humano y bloquea eficazmente su crecimiento [39]. Una infección aguda con una cepa RH salvaje de T. gondii condujo a una rápida apoptosis en células de cáncer de mama HER2/Neu± [40].

 

Una cepa ME49 atenuada activó las vías de señalización apoptótica intrínseca al aumentar significativamente las proteínas proapoptóticas Bax y Bak, así como los reguladores del citocromo c. Esto estuvo acompañado de un aumento significativo en la actividad de la caspasa-3, una enzima que desempeña un papel clave en la ejecución de la apoptosis, y condujo a una reducción de la carga tumoral en el carcinoma de ascitis de Ehrlich [41]. Estos hallazgos sugieren que T. gondii o sus antígenos pueden iniciar la apoptosis mitocondrial dependiente de caspasa en células tumorales.

 

Antiangiogénesis: Cinco estudios (9%) mostraron una reducción en la vascularización del tumor después de la exposición a T. gondii. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para su suministro y crecimiento. La infección aguda por cepa RH redujo la vascularización tumoral en modelos de melanoma y carcinoma de pulmón al eliminar la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una molécula de señalización crucial para la angiogénesis, y reducir la formación de microvasos [42]. La infección aguda también inhibió la angiogénesis en el carcinoma de pulmón de Lewis, complementando una respuesta inmune Th1 desencadenada [43].

 

TLA redujo la expresión de CD31, un marcador asociado con la angiogénesis, y aumentó los niveles de interleucina-12 (IL-12), una citocina que suprime la vascularización tumoral [44,45]. Una vacuna contra el toxoplasma (ATV) esterilizada en autoclave redujo el VEGF en el carcinoma de Ehrlich [46]. Estos efectos antiangiogénicos son un mecanismo reproducible de supresión tumoral acoplado a citoquinas.

 

Mimetismo molecular: Dos estudios (4%) identificaron reactividad cruzada antigénica y la presencia de epítopos compartidos entre T. antígenos gondii y células cancerosas. El mimetismo molecular describe el fenómeno en el que las moléculas del patógeno son tan similares a las del huésped que desencadenan una respuesta inmune similar. Suero de T gondii se unieron selectivamente a células tumorales pero no a linfocitos normales, lo que sugiere un reconocimiento de antígeno específico por parte de anticuerpos inducidos por la infección [47]. El ATV mostró bandas de proteínas comunes con el carcinoma de Ehrlich, lo que sugiere mimetismo molecular y reconocimiento inmunológico de reacción cruzada [48]. Estos hallazgos respaldan el mimetismo molecular como mecanismo para el control de tumores inducidos por parásitos.

 

Vías de señalización intrínsecas de las células: Ocho estudios (15%) demostraron una modulación directa de las vías de señalización intrínsecas del tumor por parte de T. gondii o sus proteínas efectoras. Las vías de señalización intrínsecas de las células son redes complejas dentro de las células que controlan sus funciones, crecimiento y supervivencia. La infección aguda por cepa RH suprimió el crecimiento del carcinoma hepatocelular al alterar los reguladores del ciclo celular y reducir la proliferación celular (detención del ciclo celular G0/G1 mediante la regulación negativa de ciclina B1 y cdc2). Además, promovió vías de señalización proapoptótica a través de un aumento de caspasa-3 y una disminución de la proteína antiapoptótica Bcl-2 [49].

 

La infección aguda por la cepa ME49 indujo apoptosis en células leucémicas de células T humanas a través de la vía de señalización NF-κB (un factor de transcripción importante implicado en las respuestas inflamatorias y el crecimiento celular) y proteínas reguladoras relacionadas mediante la regulación positiva de la proteasa A20 (que inhibe la activación de NF-κB) y la regulación negativa de la proteína antiapoptótica ABIN [50].

 

Las proteínas recombinantes del parásito también desempeñaron un papel importante. La proteína ROP16 recombinante (rROP16) indujo la apoptosis en células de neuroblastoma mediante la activación de la vía de señalización p53, una importante función supresora de tumores. Esto ocurrió a través de la fosforilación directa de serina 15/37 de p53, aumento de la expresión de la proteína proapoptótica Bax y caspasa 9, y resultó en la detención del ciclo celular en la fase G1 a través de una mayor expresión de p21 (un inhibidor conocido del ciclo celular) y una disminución de la expresión de CDK [5]. rROP16 también inhibió la proliferación de células de adenocarcinoma de pulmón activando STAT3, induciendo la detención del ciclo celular G1 y reduciendo la invasión y migración de células cancerosas mediante la regulación de p53, Bax, Bcl-2, caspasa 3 escindida y caspasa 9 [52].

 

Un péptido recombinante derivado de GRA8 activó las mitocondrias ("reanimación metabólica") en células de cáncer de colon, lo que provocó apoptosis [51]. La proteína GRA16 recombinante (rGRA16) estabilizó la proteína supresora de tumores PTEN y activó las vías de supresión de tumores p53 en varios tumores [6]. Además, rGRA16 inhibió las vías de señalización de AKT/NF-κB e indujo la detención del ciclo celular G2/M y la apoptosis en células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas, reduciendo así la quimiorresistencia [7]. Estos resultados demuestran que las infecciones agudas y las proteínas efectoras del parásito también pueden activar redes supresoras de tumores intrínsecas de las células independientemente de la activación inmune.

 

El lado oscuro: cómo las infecciones crónicas y ciertas proteínas de los parásitos promueven el cáncer

 

Si bien Toxoplasma gondii y sus antígenos pueden exhibir diversos efectos antitumorales, la investigación también ha descubierto un "lado oscuro": bajo ciertas condiciones, las infecciones crónicas y las proteínas del parásito específicas pueden promover el crecimiento del cáncer. Dos estudios (4% de los estudios analizados) identificaron vías de señalización inducidas por infecciones que pueden promover la supervivencia del tumor.

 

Un factor crucial que pudo desencadenar efectos promotores del cáncer en el laboratorio es la proteína efectora ROP18 (Rhoptry Protein 18). En células de glioblastoma se demostró que la expresión de ROP18 después de T. gondii inhibió la apoptosis mitocondrial al bloquear la señalización de P2X1. La apoptosis mitocondrial es un mecanismo natural de muerte celular programada diseñado para eliminar las células cancerosas. Al inhibir este proceso, ROP18 promovió la supervivencia de las células tumorales. Esto contrasta con los efectos antitumorales observados con otras proteínas del parásito como ROP16.

 

Otro mecanismo protumoral estuvo mediado por microARN exosomal (miR-21) producido por T. células microgliales infectadas por gondii. Los exosomas son pequeñas vesículas secretadas por células que transportan moléculas mensajeras, como los microARN, entre las células. En el laboratorio, se demostró que este miR-21 derivado de forma infecciosa regulaba negativamente genes supresores de tumores como FoxO1, PTEN y PDCD4. Estos genes normalmente son responsables de inhibir el crecimiento celular. En el experimento, su supresión condujo a un crecimiento acelerado de los gliomas.

 

La dicotomía de T. gondii es particularmente evidente cuando se tiene en cuenta el estado de infección. Un estudio de 2024 comparó directamente los efectos de la infección aguda versus crónica en modelos animales. Mientras que la infección aguda con una cepa RH inhibió el crecimiento tumoral al mejorar la respuesta inmune Th1 y aumentar las células CD8+ citotóxicas en el microambiente tumoral (TME), la infección crónica con una cepa ME49 mejoró la inmunosupresión en el TME. Esto se produjo a través de una disminución de las células citotóxicas CD8+ y de la infiltración de células Th1, lo que facilitó la progresión del tumor. Estos resultados subrayan que el momento de la infección y el entorno de citoquinas predominante determinan en gran medida la influencia sobre el tumor.

 

Estos hallazgos son un recordatorio importante: resaltan que el potencial protumoral observado en infecciones crónicas y ciertos factores de virulencia como ROP18 justifican una selección precisa del antígeno y una evaluación rigurosa de la seguridad para futuras vacunas contra T. Se requieren terapias contra el cáncer basadas en gondii. Por ello, es fundamental una selección precisa de las cepas y antígenos del parásito, así como un control estricto del curso de la infección.

 

Perspectiva: Kann T. gondii será un modelo para futuras terapias contra el cáncer?

 

La evidencia de cinco décadas de investigación experimental muestra que la interacción de Toxoplasma gondii con la biología del cáncer tiene sus pros y sus contras. El análisis muestra que las infecciones agudas, incluidas aquellas con T. gondii – y la exposición a determinados antígenos del parásito pudieron desencadenar en el laboratorio efectos predominantemente anticancerígenos. Estos incluyen la proteína rhoptry ROP16, las proteínas granulares densas GRA5, GRA6Nt, péptidos derivados de GRA8, GRA15II, GRA16, GRA17 y microARN exosomal miR-155-5p derivado de DC. Sus efectos incluyeron la activación de la inmunidad innata y adaptativa, la reversión de la inmunosupresión en el microambiente tumoral, la inducción de la apoptosis, la inhibición de la angiogénesis, el mimetismo molecular y la modulación de las vías de señalización intrínsecas de las células.

 

Por otro lado, también hubo evidencia de efectos promotores del cáncer. Estos se han observado en el laboratorio, particularmente durante la infección crónica y cuando se exponen a factores de virulencia específicos como la proteína efectora ROP18 y el microARN miR-21. ROP18 inhibió la apoptosis mitocondrial en células tumorales, mientras que miR-21 exosomal suprimió la expresión de genes supresores de tumores. Estos resultados resaltan que el potencial protumoral en infecciones crónicas o en la expresión de ciertos factores del parásito requiere una selección precisa del antígeno y una evaluación rigurosa de la seguridad para cualquier futura infección por T. La terapia contra el cáncer basada en gondii es esencial.

 

Sin embargo, los estudios analizados tienen importantes limitaciones. Los datos provienen exclusivamente de modelos de cultivo celular in vitro y modelos animales in vivo; No hay estudios en humanos. Además, la heterogeneidad de los estudios examinados es considerable, ya que se utilizaron cepas de parásitos, vías de infección, modelos tumorales y preparaciones de antígenos muy diferentes. Esto dificultó la comparación directa e hizo imposible un metanálisis cuantitativo de los efectos antitumorales y protumorales. La interpretación mecanicista detallada también estuvo limitada en algunos casos por un análisis molecular incompleto de las vías de señalización subyacentes.

 

La búsqueda bibliográfica también se realizó principalmente en una única base de datos (PubMed), lo que deja abierta la posibilidad de que se pasaran por alto estudios relevantes de otras fuentes.

 

Para futuras investigaciones traslacionales y posibles aplicaciones terapéuticas, los investigadores no deberían centrarse en parásitos vivos sino en alternativas más seguras. Estos incluyen en particular T. debilitada y no replicante. gondii así como proteínas de parásitos recombinantes seleccionadas que han demostrado actividad antitumoral. Estas cepas no replicantes y proteínas recombinantes pudieron inducir de manera sólida respuestas inmunes proinflamatorias Th1 (IL-12/IFN-γ) sin plantear riesgos de replicación incontrolada del parásito. Son conceptualmente similares a las inmunoterapias microbianas como el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en el tratamiento del cáncer.

 

Una posibilidad prometedora también podría ser el desarrollo de plataformas de vacunas de ARNm dirigidas específicamente a especies seleccionadas de T. expresan antígenos gondii con alto potencial inmunogénico y antitumoral. Estos enfoques son particularmente prometedores para los tumores inmunológicamente "fríos", como los glioblastomas. Sin embargo, antes de cualquier uso clínico, se requiere una evaluación rigurosa de la seguridad y eficacia de estos T. Se requieren cepas gondii y proteínas recombinantes. Además, los estudios epidemiológicos deberían investigar más a fondo la mayor seroprevalencia de Toxoplasma IgG en pacientes con cáncer para aclarar si el estado de infección por Toxoplasma influye en el curso de la enfermedad (p. ej. B. supervivencia libre de progresión).

 

Nota sobre las fuentes

 

No se adoptaron declaraciones individuales porque no pudieron verificarse claramente con la fuente disponible.

 

Aquellos

 

Documento original: Toxoplasma gondii Anti Tumor.pdf