Abbiamo perso una rete enorme e sconosciuta nel corpo?

A colpo d'occhio

 

Gli scienziati hanno scoperto nel corpo una rete piena di liquidi, precedentemente trascurata, che agisce come una sorta di “ammortizzatore” per proteggere quasi tutti i nostri organi. Questa struttura, che fa parte dello spazio intercellulare, è costituita da una rete reticolare di fasci di collagene stabili attraverso i quali scorre costantemente il fluido. Questo spazio è rimasto nascosto per molto tempo perché le sottili cavità collassavano su se stesse durante gli esami convenzionali dei tessuti e sembravano tessuto connettivo solido. Puoi trovare questo sistema in molte aree del tuo corpo, come la pelle, l'intestino e i polmoni. Poiché questi spazi sono direttamente collegati al sistema linfatico, hanno un impatto significativo sul modo in cui si verifica il gonfiore o sulla velocità con cui le cellule tumorali viaggiano attraverso il corpo. Con queste nuove conoscenze è possibile rivalutare completamente molte funzioni dei vostri organi e lo sviluppo di malattie.

 

Una rete trascurata nel corpo umano

 

Immagina di guardare un'enorme e impenetrabile parete rocciosa. Sei assolutamente certo che non ci sia alcuna via d'uscita fino a quando non arriva la marea. All'improvviso, crepe invisibili si riempiono d'acqua e quella che sembrava una solida pietra si rivela essere un complesso sistema di caverne sottomarine ramificate. Questo è esattamente ciò che la ricerca medica ha fatto per secoli guardando all'interno del tuo corpo. Pensavamo di sapere esattamente come sono costruiti i tuoi organi e la tua pelle: fatti di pareti dense e protettive di tessuto connettivo. Ma come mostrano ora gli studi clinici su pazienti viventi, abbiamo trascurato una dimensione vasta e piena di liquido che attraversa quasi tutto il corpo.

 

Questa scoperta riguarda l'interstizio, lo spazio pieno di liquido tra le cellule e i tessuti. Fino ad ora questo spazio veniva considerato più come un ambiente umido per le singole cellule, ma in realtà è uno dei più grandi serbatoi di liquidi dell'intero organismo. Si tratta di un'enorme rete connessa di cavità macroscopicamente visibili che si estende ben oltre gli spazi cellulari microscopici precedentemente conosciuti. Questa struttura non è un caso speciale raro, ma una struttura fondamentale che forma la sottomucosa - uno strato di tessuto direttamente sotto la mucosa - dell'intero tratto gastrointestinale, della vescica urinaria e dei bronchi. Anche il derma, la pelle e la fascia che circonda i muscoli sono costituiti da questo sistema precedentemente non riconosciuto.

 

Perché nessuno se ne è accorto prima? Il mistero sta nel modo in cui studiamo i tessuti da generazioni. Quando gli anatomisti prelevano un campione di tessuto, di solito viene fissato chimicamente e disidratato in modo che possa essere visualizzato al microscopio. In questo momento accade quanto segue: Il liquido che ricopre questi spazi come palloncini fuoriesce. La struttura crolla come un condotto d'aria vuoto. Tutto ciò che rimane sono i densi fasci di collagene, che ora giacciono uno sopra l'altro e agiscono come una solida parete di tessuto connettivo compatto. In un corpo vivente, quello che da decenni chiamiamo “tessuto connettivo denso” è in realtà un sistema di canali aperto e dinamico che viene costantemente modellato dai movimenti ritmici degli organi.

 

Solo l’uso della tecnologia più recente ha reso possibile questo “aha momento”. Con l’endomicroscopia laser confocale basata su sonda (pCLE), una tecnologia che consente ai medici di guardare nei tessuti viventi a una profondità fissa compresa tra 60 e 70 micrometri durante un mirroring, l’invisibile diventa improvvisamente visibile. A una profondità compresa tra 60 e 70 micrometri, ciò che appariva non era un blocco solido, ma un affascinante disegno simile a una rete di bande scure che racchiudevano spazi ampi e luminosi. Questa scoperta ci costringe a rivalutare l’anatomia umana. In molti luoghi, il corpo non è costituito da barriere dense, ma da un’architettura dinamica e fluida che cambia radicalmente la nostra comprensione della meccanica degli organi e spiega come le cellule tumorali possono diffondersi in tutto il corpo attraverso questa rete.

 

L’errore nella conservazione dei tessuti

 

Il progresso decisivo si è verificato durante gli interventi di routine sulle vie biliari tra il 2012 e il 2013. Per esaminare la delicata architettura del tessuto in tempo reale, 13 pazienti hanno ricevuto un'iniezione di 2,5 ml di una soluzione di fluoresceina al 10% nel flusso sanguigno poco prima della rimozione chirurgica delle parti di tessuto. Questo colorante si diffonde rapidamente in tutto il corpo e fa brillare i liquidi sotto la luce laser. Ciò che i ricercatori hanno poi osservato utilizzando l’endomicroscopia laser confocale basata su sonda (pCLE) è stato sorprendente: entro 30 secondi dall’infusione, il tessuto si è illuminato intensamente a una profondità compresa tra 60 e 70 micrometri. Ma non era un bagliore uniforme.

 

Uno schema chiaro, simile a una rete, è emerso in questo spazio pieno di fluido. Consisteva in bande scure larghe circa 20 micrometri che circondavano cavità grandi e luminose come una griglia. Per fare un confronto, gli scienziati hanno esaminato anche un gruppo di controllo che non aveva ricevuto alcun colorante: lì l'immagine rimaneva scura. Ma come è possibile che una struttura così sorprendente, che attraversa quasi tutto il corpo, sia sfuggita alla scienza per così tanto tempo? La risposta sta in un’ironia quasi tragica della medicina classica: per proteggere e preservare i tessuti, li abbiamo inconsciamente distrutti.

 

Immagina una spugna da bagno bagnata piena d'acqua con i pori spalancati. Quando prepari questa spugna per un esame dettagliato in laboratorio, tradizionalmente la premi per appiattirla, rimuovi tutta l'umidità e la fissa con prodotti chimici in modo che non cambi più. Alla fine hai davanti a te un blocco duro e solido. Chi vedesse solo questo blocco secco non immaginerebbe mai che l'oggetto originale fosse una struttura morbida piena di cavità piene d'acqua. Questo è esattamente ciò che accade durante la preparazione standard dei tessuti in patologia. Il drenaggio e il fissaggio provocano la fuoriuscita del fluido dall'interstizio, dopodiché i fasci di collagene di supporto collassano e si uniscono saldamente. Il risultato al microscopio appare quindi come una solida parete di tessuto connettivo denso.

 

Per aggirare questo effetto e dimostrare la struttura reale in laboratorio, i ricercatori hanno dovuto ricorrere a un metodo radicale: il congelamento shock. Immediatamente dopo la rimozione, il tessuto è stato congelato mediante crioconservazione prima che il fluido potesse fuoriuscire. Solo così le cavità rimanevano aperte come laghetti ghiacciati. Questo tessuto di ghiaccio è stato poi tagliato minuziosamente in passaggi precisi, ciascuno spesso solo 5 micrometri. Solo questi strati estremamente sottili rivelavano al microscopio esattamente ciò che era stato visto in precedenza nei pazienti viventi: una complessa struttura di fibre che creava ampi spazi per il fluido tissutale. Questa scoperta dimostra che quella che in precedenza pensavamo fosse un'enorme barriera nella sottomucosa è in realtà un sistema di canali aperto e pieno di liquido.

 

Pareti asimmetriche e collagene nudo

 

Se vuoi davvero comprendere le dimensioni di questo spazio nascosto, dai un'occhiata all'imaging medico: i dati degli ultrasuoni mostrano che questa rete nei dotti biliari costituisce un notevole 90% dello spessore totale della parete. Quindi non si tratta di una piccola lacuna, ma del vero e proprio fondamento della struttura del tessuto. Utilizzando una tecnica speciale che utilizza raggi laser con una lunghezza d'onda di 900 nanometri, l'architettura di questa stanza può essere resa visibile come uno scheletro luminoso. Ciò rivela una struttura complessa composta da spessi fasci di collagene - le fibre che conferiscono stabilità al corpo - e da fibre elastiche per la necessaria flessibilità.

 

Tuttavia, la cosa veramente sorprendente diventa evidente solo quando l’ingrandimento raggiunge la nanoscala. Al microscopio elettronico, in sezioni sottilissime, spesse appena 80 nanometri, diventa visibile una particolarità anatomica che non si trova quasi in nessun'altra parte del corpo. Immagina un canale fluviale artificiale con una sponda rivestita di piastrelle protettive su un solo lato. Sul lato opposto la nuda terra giace completamente indifesa e viene bagnata direttamente dall'acqua corrente. È proprio così che sono strutturati i fasci di collagene in questo spazio: sono asimmetrici. Solo da un lato sono ricoperti da celle estremamente piatte a forma di fuso, mentre l'altro lato dei fasci è completamente nudo ed è a diretto contatto con il fluido circolante.

 

Il fatto che questa struttura sia rimasta sconosciuta per così tanto tempo è dovuto anche al fatto che queste cellule non potevano essere realmente assegnate a nessuna categoria conosciuta. Si comportano come transfrontalieri molecolari. Negli studi di laboratorio si è scoperto che sebbene portino alcuni marcatori come CD34 e vimentina - proteine ​​che si trovano tipicamente sulle cellule del tessuto connettivo o sulle cellule precursori - mancano di una proprietà cruciale: non hanno membrana basale. Si tratta di un sottile strato di separazione che normalmente si trova come un tappeto sotto le cellule di copertura. Qui invece le cellule aderiscono direttamente al collagene nudo senza alcuno strato intermedio.

 

Si potrebbe supporre che si tratti del rivestimento dei vasi sanguigni o linfatici, ma le prove scientifiche suggeriscono il contrario. Le cellule non hanno tutte le caratteristiche tipiche della parete interna di un vaso, come i corpi di Weibel-Palade - minuscoli organi di deposito dei fattori della coagulazione - o le vescicole pinocitotiche, responsabili del trasporto delle sostanze. I test per i classici marcatori endoteliali come CD31, ERG o LYVE-1 erano costantemente negativi. Non è stato possibile rilevare nemmeno l'actina del muscolo liscio, la beta-catenina nucleare o il marcatore delle cellule staminali CD117. Solo il marcatore D2-40 era positivo nei campioni provenienti dai dotti biliari, ma era assente in tutti gli altri tessuti.

 

Questa scoperta in laboratorio dimostra che avete di fronte un sistema completamente nuovo: uno spazio in cui le cavità piene di liquido sono direttamente delimitate da matrici proteiche nude. Ciò è altamente rilevante dal punto di vista fisiologico perché le fibre di collagene sono molecole caricate elettricamente. Il fatto che siano direttamente esposti al fluido tissutale senza una barriera cellulare protettiva potrebbe avere conseguenze di vasta portata sul modo in cui le cellule del sistema immunitario o anche gli inquinanti in migrazione interagiscono con il tessuto connettivo. Si tratta di un'interfaccia aperta e dinamica, estremamente rara nel suo genere nell'organismo umano.

 

Ammortizzatori e dotti prelinfatici

 

Queste cavità, rivestite su un lato da cellule, non sono una curiosità anatomica dei dotti biliari, ma un principio strutturale fondamentale del nostro corpo. Lo puoi trovare ovunque il tessuto è sottoposto a stress meccanico e si contrae o si allunga ritmicamente. Attraversa l'intera membrana sottomucosa del tratto gastrointestinale - dall'esofago allo stomaco fino all'intestino crasso -, sostiene la vescica urinaria, copre i bronchi e le arterie e forma gli strati profondi del derma e la fascia del sistema muscolo-scheletrico.

 

Il sistema forma uno strato esteso su tutto il corpo di cavità interconnesse piene di fluido che agiscono come una rete di ammortizzatori. Quando applichi una pressione esterna sulla pelle o quando l'intestino si espande dopo un pasto, questo strato pieno di liquido agisce come un ammortizzatore dinamico. Poiché i fasci di collagene formano una griglia stabile che racchiude il liquido, il tessuto può assorbire in modo flessibile lo stress meccanico. Gli spazi sono comprimibili ed estensibili allo stesso tempo, il che impedisce ai tessuti di diventare rigidi o fragili sotto costante stress meccanico.

 

Ma questo “telo pop” è molto più di un semplice cuscino protettivo; è un sistema di acque reflue altamente efficiente. È uno spazio prelinfatico, una sorta di vestibolo per il sistema linfatico. Prima che il fluido tissutale raggiunga i vasi linfatici veri e propri, scorre attraverso questo ampio labirinto. L'esame di quattro campioni di tessuto tatuato del colon mostra che questo sistema è funzionalmente collegato direttamente ai linfonodi. I pigmenti neri del tatuaggio non sono rimasti semplicemente al loro posto. Invece, i fagociti del sistema immunitario, i cosiddetti macrofagi, migravano in queste cavità interstiziali, assorbivano il colorante e viaggiavano attraverso la rete di tunnel fino ai linfonodi drenanti.

 

È interessante notare che nei tessuti sani questi macrofagi normalmente non pattugliano questi spazi. Campioni clinici mostrano che essi affollano massicciamente questa rete solo quando devono reagire a sostanze o stimoli estranei. Quanto sia importante questo serbatoio per l'equilibrio dei liquidi può essere osservato in caso di malattia: nei pazienti con ernie incarcerate, il liquido si accumula nella membrana sottomucosa a tal punto che il liquido ricco di proteine ​​- che appare rosa nelle sezioni istologiche - spinge in modo massiccio i fasci di collagene. Ciò che prima veniva considerato un gonfiore aspecifico, ora si rivela un sovraccarico misurabile di questo sistema di canali.

 

Retrospettivamente si possono trovare tracce di questa rete anche nella storia della medicina. Già nel 1906 l’anatomista F.P. Centro commerciale il cosiddetto “spazio del centro commerciale” nella regione portale del fegato. I suoi disegni, basati su studi di iniezione, mostrano sorprendenti somiglianze con le strutture che possiamo vedere oggi nel corpo vivente grazie alla tecnologia laser all'avanguardia. Sembra che abbiamo dimenticato per un secolo ciò che i primi ricercatori già sospettavano: il nostro corpo non è una struttura statica di pareti solide, ma un serbatoio altamente dinamico in cui il fluido è costantemente in movimento per fornire protezione ed eliminare le scorie.

 

Il ruolo serio nel cancro e nel gonfiore

 

Quando questo sistema funziona senza intoppi, è un vero toccasana per i tuoi organi. Ma questi “tunnel della metropolitana” nel tuo corpo hanno uno svantaggio pericoloso: possono diventare un percorso facilmente percorribile per la diffusione di intrusi indesiderati. Quello che dovrebbe essere un cuscinetto protettivo e un'efficiente rete di smaltimento può fungere da sistema di trasporto aperto per le bande criminali in caso di malattia, in questo caso per le cellule tumorali.

 

Questo rischio diventa particolarmente chiaro se si considerano i casi di cancro allo stomaco o di cancro della pelle allo stadio T2 in cui i medici hanno documentato questo fenomeno. Un tumore T2 rappresenta un punto di svolta critico: ha già invaso la sottomucosa o il derma, ma non ha ancora raggiunto gli strati muscolari più profondi. In tutti e cinque i casi, i medici hanno riscontrato metastasi nei linfonodi drenanti, sebbene l'esame istologico classico non abbia mostrato alcuna invasione delle cellule tumorali nei vasi sanguigni o linfatici. La scoperta di questo spazio pieno di fluido fornisce ora la spiegazione mancante. Le cellule tumorali devono semplicemente avere accesso a questa vasta rete di tunnel. Una volta lì, non devono nemmeno spostarsi con le proprie forze. La pressione meccanica del tuo corpo, come la peristalsi ritmica dell'intestino o la compressione della pelle quando ti muovi, guida le cellule come un nastro trasportatore sotterraneo direttamente alla "stazione" successiva: il linfonodo.

 

Questa conoscenza getta una luce completamente nuova anche sullo spostamento dei fluidi nel terzo spazio, un fenomeno che spesso si verifica in medicina dopo operazioni importanti o insufficienza d’organo. Ad esempio, se i linfonodi sono stati rimossi dopo un intervento chirurgico contro il cancro o se il fegato, i reni o il cuore falliscono, può verificarsi un gonfiore massiccio, il cosiddetto edema. Questo fluido non scompare semplicemente nel tessuto; esso allaga ed espande proprio questo sistema di canali interstiziali. Anche il tipico edema, che si sviluppa in brevissimo tempo quando i dotti biliari sono bloccati, ha luogo direttamente in questa rete. È come se un tubo fognario dovesse intasare e allagare l'intero sistema di tunnel collegato.

 

Al di là del puro trasporto, le cellule che delimitano questi spazi potrebbero agire come una sorta di “primo soccorritore” in caso di infiammazioni e cicatrici. Ci sono le prime indicazioni che le cellule piatte e a forma di fuso in queste cavità siano i precursori delle cellule che, in caso di irritazione cronica, provocano un massiccio indurimento dei tessuti, la cosiddetta sclerosi. Ciò potrebbe spiegare perché malattie come la colangite sclerosante primitiva, l’atresia biliare o la malattia infiammatoria cronica intestinale lasciano segni così profondi e spesso irreversibili sul tessuto connettivo.

 

Questo sistema sembra giocare un ruolo importante anche nei cheloidi, quelle cicatrici rigonfie che spesso crescono dolorosamente oltre l’area della ferita originale. In tale tessuto cicatriziale sono stati osservati fasci ricchi di collagene e cavità notevolmente ingrandite, che appaiono come una versione esagerata e fuorviante dei normali spazi interstiziali. Poiché i cheloidi tendono a formarsi in luoghi sottoposti a un elevato stress meccanico, i ricercatori sospettano un collegamento diretto tra le forze fisiche, il flusso del fluido in questi tunnel e la risposta errata delle cellule che vi risiedono. Il tuo corpo non utilizza solo questa rete per il mantenimento, ma reagisce anche a forti stress attraverso questo sistema, a volte con gravi conseguenze per la struttura dei tessuti.

 

Il futuro aperto della ricerca anatomica

 

Con queste scoperte la ricerca medica ha letteralmente acceso le luci su un piano completamente sconosciuto della nostra stessa casa. Per molto tempo abbiamo pensato che le fondamenta del vostro corpo fossero fatte di solida pietra, ma ora stiamo esaminando un vasto sistema di corridoi e condutture dell'acqua. Ora sappiamo che sono lì e stiamo iniziando a capire come scorre l'acqua attraverso i tubi, ma non abbiamo ancora idea di chi siano i veri residenti di questo piano o di quali regole vivano lì.

 

La lacuna più grande nelle nostre conoscenze riguarda le enigmatiche cellule transfrontaliere che rivestono lo scheletro del collagene. Non è del tutto chiaro se si tratti di un tipo completamente nuovo di cellule del tessuto connettivo, i cosiddetti fibroblasti, o addirittura di cellule staminali mesenchimali: tuttofare biologico che può trasformarsi in diversi tipi di tessuto. Non sappiamo ancora se queste stesse cellule siano quelle che producono e mantengono i massicci fasci di collagene. Se fossero davvero gli architetti di questo spazio, potrebbero contenere la chiave per capire come il tuo corpo guarisce le ferite o perché si cicatrizza con l’età e la malattia.

 

Un altro mistero fisico è il lato “nudo” dei fasci di collagene. Poiché non hanno uno strato cellulare protettivo, entrano in contatto diretto con il fluido tissutale che scorre. Poiché le fibre di collagene sono molecole caricate elettricamente, formano una superficie altamente efficiente e fisiologicamente attiva. Se e come le cellule del sistema immunitario che pattugliano questi tunnel interagiscono con questo collagene nudo è una delle domande più scottanti nella ricerca attuale. Potrebbe darsi che qui vengano trasmessi segnali biochimici che prima non ci saremmo nemmeno sognati.

 

Questa scoperta apre anche una prospettiva completamente nuova su come il tuo corpo scambia informazioni. Poiché il fluido nella membrana sottomucosa dell'intestino è probabilmente guidato dalla peristalsi ritmica, sorge un'ipotesi interessante: i segnali immunologici o ormonali potrebbero migrare in questa rete in modo strettamente diretto - sempre dall'alto verso il basso, proprio come il chimo all'interno dell'intestino. Ciò significherebbe che una sezione del tuo corpo potrebbe dire alla parte successiva “a valle” attraverso l’interstizio cosa aspettarsi.

 

In futuro, questa conoscenza potrebbe rivoluzionare il modo in cui rileviamo le malattie. Se questa rete è davvero un’autostrada che attraversa tutto il corpo per fluidi e cellule, allora l’interstizio è una miniera d’oro di informazioni. I ricercatori stanno considerando che aspirare e analizzare direttamente questo liquido interstiziale potrebbe diventare un potente strumento diagnostico. Invece di aspettare che i marcatori compaiano nel sangue, i medici potrebbero cercare i primi segni di cancro o infiammazione in questo sistema di tunnel umidi. Abbiamo appena iniziato a leggere i progetti di questo sistema nascosto e ogni nuova stanza in cui entriamo potrebbe mostrarci come proteggere e curare meglio il nostro corpo.

 

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Quelle

 

Benias, P. C. et al., 2018, Struttura e distribuzione di un interstizio non riconosciuto nei tessuti umani, DOI: 10.1038/s41598-018-23062-6

 

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