Cellule staminali: miracoli di autoguarigione e giovinezza

Ogni giorno il nostro corpo si rinnova silenziosamente. La mucosa intestinale, ad esempio, sostituisce le sue cellule ogni tre-cinque giorni. Il fegato è anche un maestro della rigenerazione: in circa un anno si rinnova completamente attraverso un continuo rifornimento cellulare. Anche la pelle ferita guarisce, le ossa ricrescono: poteri curativi che ci sembrano evidenti e che da molto tempo stupiscono gli scienziati. Questa straordinaria capacità di autoguarigione è alla base della medicina rigenerativa. Invece di limitarsi ad alleviare i sintomi o a sostituire gli organi danneggiati con i trapianti, questa disciplina mira a incoraggiare il corpo a ripararsi o a sostituire direttamente le cellule mancanti per consentire la guarigione. L'attenzione è rivolta alle cellule staminali: cellule originali che possono svilupparsi in vari tessuti.

 

Per capire da dove provengono questi aiutanti rigenerativi, vale la pena dare uno sguardo al nostro passato embrionale. Nella terza settimana di sviluppo accade qualcosa di straordinario: una semplice sfera cellulare si trasforma in una struttura a tre strati: un embrione precoce con ectoderma, mesoderma ed endoderma. Questi tre strati germinali sono il modello dell’intero corpo. L'ectoderma esterno forma la pelle e il sistema nervoso; il mesoderma medio dà origine alle ossa, ai muscoli, al sangue e ai vasi; e l'endoderma interno forma la maggior parte degli organi interni, dai polmoni al fegato e dal pancreas all'intestino. Sebbene la maggior parte delle cellule si specializzi nel corso dello sviluppo, alcune conservano una qualche forma di memoria di queste prime possibilità: le cellule staminali adulte, che rimangono in molti tessuti del corpo maturo. Sono come sentinelle silenziose della rigenerazione, spesso dormienti ma pronte a intervenire quando i tessuti necessitano di riparazione.

 

Per molto tempo si è pensato che il cervello adulto non potesse produrre nuove cellule nervose. Ma la neurogenesi silenziosa in realtà avviene durante tutta la vita in due regioni nascoste del nostro cervello. Nel profondo delle camere cerebrali (i ventricoli) e nell'ippocampo – un centro per la memoria e l'umore – nuovi neuroni vengono continuamente creati dalle cellule staminali neuronali. Queste cellule trasportano proteine ​​caratteristiche come Nestin o Sox2, ed è così che i ricercatori le riconoscono come cellule staminali. È interessante notare che la formazione di nuove cellule nervose nell'ippocampo è legata alle prestazioni della memoria e allo stato mentale: se la neurogenesi diminuisce con l'età, la capacità di apprendimento e l'umore ne risentono.

 

L’esistenza di questi serbatoi neuronali ispira speranza. Negli esperimenti sugli animali, le cellule staminali neurali trapiantate sono riuscite a ottenere risultati sorprendenti: dopo ictus sperimentali nei ratti, le cellule precursori umane nel cervello hanno stimolato la formazione di nuove cellule nervose e persino di vasi sanguigni. Altri studi dimostrano che le cellule staminali nel sistema nervoso centrale possono smorzare l’infiammazione, un effetto che potrebbe essere utile dopo lesioni cerebrali. I ricercatori fanno anche un ulteriore passo avanti: modificano geneticamente le cellule staminali neurali in modo che producano sostanze messaggere mancanti. Ad esempio, le cellule staminali umane sono state dotate del gene per un enzima specifico che produce l'importante neurotrasmettitore acetilcolina. Se queste cellule vengono trapiantate nel cervello di ratti anziani, il livello di acetilcolina aumenta e con esso le prestazioni di memoria e l'attività fisica degli animali. Tali risultati danno un’idea del potenziale terapeutico che risiede nelle cellule staminali nascoste del nostro cervello.

 

Ma le cellule staminali rinnovano continuamente i nostri tessuti non solo nel cervello, ma anche nella pelle. L'epidermide, il nostro strato superiore della pelle, è costituita da cellule in costante crescita. Nel profondo ci sono le cellule staminali della pelle (cheratinociti basali) che si dividono e creano un'epidermide completamente nuova ogni poche settimane. Quando queste cellule basali si staccano dalla membrana, smettono di dividersi, migrano verso la superficie della pelle e si induriscono in scaglie che si perdono continuamente, così la pelle rimane sempre rinnovata. Quando si verificano lesioni, queste cellule staminali entrano in azione per chiudere le ferite. Ma per ferite grandi o croniche, la riparazione propria del corpo a volte non è sufficiente. Qui, i medici sono alla ricerca di modi per accelerare la guarigione. In uno studio è stato applicato uno spray ricavato dalle cellule staminali del midollo osseo del proprio corpo su pazienti con ulcere cutanee che guarivano lentamente - con successo: nel giro di pochi mesi le ferite si sono chiuse completamente e si è formato un nuovo tessuto sano. Tali risultati mostrano in modo impressionante come il potere di autoguarigione della pelle possa essere rafforzato con l'aggiunta di cellule staminali.

 

Mentre l'ectoderma costituisce la base per la pelle e i nervi, il mesoderma è l'origine di tutto ciò che sta in mezzo: ossa, cartilagine, muscoli, vasi sanguigni e, naturalmente, il sangue stesso, compreso il sistema immunitario. Tutti questi tessuti contengono cellule staminali che rinnovano continuamente le cellule o contribuiscono alle riparazioni quando necessario. Decenni fa, i ricercatori hanno scoperto un tipo speciale di cellule nel midollo osseo in grado di produrre cellule ossee, cartilaginee e adipose nella capsula Petri. Queste cellule staminali mesenchimali (MSC) sono così chiamate a causa della loro origine dal mesoderma embrionale, un termine dibattuto ma che suggerisce la loro versatilità. Le MSC non si caratterizzano solo per la loro versatilità, ma anche per la loro notevole capacità di regolare l'infiammazione e influenzare il sistema immunitario. Si trovano in molti tessuti, in particolare nel midollo osseo e nel grasso, e sono ora considerati promettenti tuttofare nella medicina rigenerativa.

 

Le MSC sono già in fase di sperimentazione in studi clinici, con alcuni risultati sorprendenti. Nei pazienti affetti dalla malattia neurologica SLA, ad esempio, l’iniezione delle proprie cellule staminali mesenchimali nel midollo osseo ha rallentato la progressione della malattia senza effetti collaterali gravi. E in un altro studio, i pazienti colpiti da infarto hanno ricevuto un’ulteriore infusione di MSC nel tessuto muscolare cardiaco danneggiato durante un intervento di bypass. Un anno dopo si è scoperto che le aree del cuore trattate pompavano di nuovo più vigorosamente e che i pazienti soffrivano meno sintomi di angina pectoris rispetto al gruppo di controllo. Tali risultati fanno sperare che le MSC possano aiutare a sostituire o riparare i tessuti morti dopo lesioni o malattie croniche. Ma anche le cellule hanno i loro limiti: sebbene le cellule staminali mesenchimali possano differenziarsi in modo sorprendentemente versatile, non possono sostituire ogni tipo di cellula del corpo. Inoltre, il numero e la vitalità di queste cellule diminuiscono con l'aumentare dell'età: un problema perché sono soprattutto i pazienti più anziani ad avere maggiore bisogno di terapie rigenerative.

 

Il sistema ematopoietico è un classico della terapia con cellule staminali. Le cellule staminali emopoietiche (HSC) nel midollo osseo sono responsabili del rinnovamento di tutte le cellule del sangue per tutta la vita. Questa capacità è utilizzata in medicina da oltre 50 anni: i trapianti di cellule staminali emopoietiche (conosciuti colloquialmente come trapianti di midollo osseo) salvano ogni anno la vita di migliaia di persone affette da leucemia e altre malattie del sangue. Le fonti utilizzate sono il midollo osseo precedentemente prelevato, una donazione da parte di un donatore terzo idoneo o il sangue del cordone ombelicale di un neonato - quest'ultimo soprattutto in pediatria, poiché spesso un singolo cordone ombelicale non fornisce abbastanza cellule staminali per gli adulti. Le HSC trapiantate migrano nel midollo osseo del ricevente e creano un nuovo sangue e un sistema immunitario sani in poche settimane: un miracolo medico che ora è quasi una routine.

 

Ma a quanto pare le HSC possono fare molto di più che “semplicemente” produrre sangue. I rapporti suggeriscono che possono essere utilizzati nel corpo in modo sorprendentemente flessibile. In un bambino che ha ricevuto un rene da un donatore, una popolazione di cellule staminali è migrata dall'organo trapiantato nel midollo osseo del ricevente e lì ha assunto la formazione permanente del sangue: il giovane paziente ha così cambiato il suo gruppo sanguigno e da allora in poi ha avuto un sistema sanguigno misto composto dalle sue cellule e da quelle del donatore. Negli studi sugli animali è stato osservato che le HSC possono persino diventare cellule epatiche dopo il trapianto e rigenerare completamente l'organo in topi geneticamente malati con insufficienza epatica. Le HSC sono state studiate anche per riparare il cuore: in alcuni studi, la somministrazione del fattore di crescita G-CSF, che attira le cellule staminali del corpo dal midollo osseo nel sangue, ha comportato una riduzione delle cicatrici infartuate e un leggero miglioramento della capacità di pompaggio del cuore. Tuttavia, non è chiaro se le HSC possano effettivamente contribuire attivamente alla funzionalità del cuore o del tessuto cerebrale. Alcune presunte scoperte secondo cui le cellule del midollo osseo si trasformano in cellule nervose non possono essere riprodotte. Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare le reali possibilità di queste cellule staminali oltre il sistema sanguigno.

 

Il terzo strato germinale, l'endoderma, costituisce la base per numerosi organi interni: dall'intero tratto gastrointestinale alle vie respiratorie fino al fegato e al pancreas. Cellule staminali specializzate assicurano inoltre un costante rinnovamento di questi organi. L'intestino, ad esempio, rinnova il suo epitelio più velocemente di qualsiasi altro tessuto. Le cellule staminali intestinali si trovano nelle cripte – invaginazioni simili a tasche nella parete intestinale – e producono nuove cellule epiteliali ogni pochi giorni. I ricercatori hanno identificato la molecola LGR5 come marcatore speciale per queste cellule estremamente attive. Le cellule staminali LGR5 positive possono generare tutti i tipi di cellule nell'intestino e sono considerate il motore del costante rinnovamento del tratto digestivo. La loro progenie produce prima cellule intermedie (cellule progenitrici), che si dividono e maturano gradualmente in cellule specializzate mentre migrano verso la superficie intestinale. Alla fine, queste cellule mature sulla punta dei villi intestinali vengono perse e sostituite da nuove cellule, un ciclo che mantiene intatta la nostra digestione.

 

Ma gravi malattie intestinali come infiammazioni croniche (ad es. B. morbo di Crohn o colite ulcerosa) possono distruggere la mucosa più velocemente di quanto ricresca. I trapianti di intere sezioni dell'intestino sono complicati e rischiosi, anche a causa delle reazioni di rigetto. Le terapie con cellule staminali un giorno potrebbero aiutare in questo caso. I primi esperimenti sugli animali dimostrano già il principio di fattibilità: nel 1994 i ricercatori hanno dimostrato che cellule staminali intestinali trapiantate in un ratto da cui era stata rimossa una parte della mucosa intestinale, hanno permesso la crescita di una nuova parete intestinale entro due settimane. E proprio di recente è stato realizzato un esperimento sorprendente: cellule staminali dell'intestino di giovani ratti sono state trapiantate in animali più anziani affetti da ictus, non nel cervello, ma nell'intestino dei riceventi. Sorprendentemente, le cellule giovani non solo hanno migliorato la riparazione della barriera intestinale, ma hanno anche avuto un effetto positivo sul benessere degli animali: i ratti anziani trattati hanno mostrato meno sintomi depressivi e sono rimasti mentalmente in forma più a lungo. Tuttavia, le cellule staminali di donatori più anziani non hanno ottenuto questo effetto, un'indicazione di quanto sia importante l'età biologica delle cellule per il loro successo di guarigione.

 

Quasi nessun altro organo è sinonimo di rigenerazione come il fegato. Può ricrescere sorprendentemente bene dopo lesioni o rimozione parziale. Oggi sappiamo che anche qui agiscono le cellule staminali: circa ogni anno in un organo sano speciali cellule staminali del fegato sostituiscono tutte le cellule del fegato con nuove cellule. Si ritiene che queste nicchie di cellule staminali siano situate vicino alla vena centrale di ciascun lobulo del fegato. Grazie alla loro capacità di svilupparsi in nuove cellule epatiche (epatociti) e in cellule del dotto biliare, queste cellule sono considerate un candidato ideale per sostituire la sostanza epatica danneggiata, senza i problemi etici delle cellule embrionali. Gli scienziati stanno effettivamente cercando di sfruttare il potere rigenerativo delle cellule staminali epatiche per le terapie. Nei modelli murini di insufficienza epatica acuta, le cellule staminali epatiche umane trapiantate hanno mostrato un effetto protettivo: hanno influenzato il sistema immunitario in modo tale da sviluppare meno tessuto infiammatorio e cicatrici. In un altro esperimento con topi affetti da fibrosi epatica cronica, la somministrazione settimanale di cellule staminali epatiche umane è stata in grado di impedire che la fibrosi si trasformasse in cirrosi irreversibile: gli animali trattati presentavano livelli di fibrosi significativamente più bassi e valori epatici migliori. Infine, ci sono le prime prove anche sugli esseri umani: in uno studio pilota, a 25 pazienti affetti da cirrosi grave sono state infuse cellule staminali provenienti da fegati fetali umani. Successivamente si sono verificati chiari miglioramenti clinici: tutti i principali valori di laboratorio sono tornati ai valori normali e i pazienti si sono trovati in condizioni più stabili. Tali risultati, se confermati in studi più ampi, aumentano la speranza che l’insufficienza epatica a lungo termine possa essere trattata senza la necessità di un donatore di organi.

 

Con tutti i progressi compiuti nel campo delle cellule staminali adulte, non bisogna dimenticare la seconda grande categoria: le cellule staminali embrionali. Quando alla fine degli anni Novanta fu possibile isolare cellule da embrioni precoci (blastocisti), gli esperti rimasero stupiti dalle loro proprietà universali. Le cellule staminali embrionali (ESC) possono trasformarsi in quasi tutti i tipi di cellule del corpo. Provengono dall'interno della blastocisti, il cosiddetto ammasso cellulare interno da cui si sviluppano tutti i tessuti nell'embrione. A causa della loro pluripotenza, gli ESC sarebbero in linea di principio i candidati ideali per le terapie rigenerative, ma la loro produzione è eticamente problematica e altamente regolamentata in molti paesi. Questo dilemma ha dato origine a un nuovo approccio che ha rivoluzionato la medicina: le cellule staminali pluripotenti indotte.

 

La svolta è arrivata nel 2006, quando Shinya Yamanaka e colleghi sono riusciti a riprogrammare le cellule del corpo mature in modo che potessero essere riportate al loro stato embrionale originale. Le cellule iPS così create si dividono all'infinito e possono dare origine a tutte e tre le linee dello strato germinale: il loro profilo comportamentale è sorprendentemente simile a quello delle ESC. Il trucco: si introducono quattro geni di controllo speciali - i famosi fattori Yamanaka Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc - che riportano indietro l'orologio epigenetico della cellula. Una cellula della pelle o del sangue diventa una cellula staminale pluripotente senza la necessità di un embrione. Poiché le cellule iPS possono essere ottenute dal paziente stesso del paziente, hanno la prospettiva di fornire parti sostitutive su misura per l'organismo che non vengono riconosciute come estranee dal sistema immunitario. I ricercatori hanno ora prodotto cellule iPS da pazienti affetti da un'ampia gamma di malattie - dalla malattia di Huntington alla distrofia muscolare alla sindrome di Down - e hanno utilizzato queste cellule per coltivare specificamente i tipi di cellule colpite in laboratorio. Per la prima volta è possibile osservare i tessuti umani malati in una provetta e studiare come funzionano o degenerano le cellule nervose nel morbo di Alzheimer o le cellule del muscolo cardiaco nelle aritmie ereditarie. Anche per la ricerca sul cancro si aprono nuove possibilità: le cellule tumorali di un paziente possono essere riconvertite in cellule iPS e poi differenziate passo dopo passo in tessuto tumorale per poter ripercorrere in rapido movimento le prime fasi dello sviluppo del cancro.

 

Tuttavia, le cellule iPS non sono solo strumenti di laboratorio; sono già allo studio per terapie future. Gli scienziati stanno lavorando per creare tessuto funzionale dalle cellule iPS – dai cerotti del muscolo cardiaco agli impianti neurali – che un giorno potrebbe essere trapiantato nei pazienti. In un approccio promettente, ad esempio, le cosiddette SKP, cellule precursori del derma, sono state prodotte da cellule iPS umane. Queste cellule cutanee derivate da iPS hanno mostrato proprietà molto simili rispetto alle cellule staminali naturali della pelle e sono state in grado di dare origine a tipi di cellule neuronali e mesodermiche in vitro, dalle cellule adipose alle cellule che formano le ossa. Tali risultati suggeriscono che le cellule iPS dei pazienti potrebbero essere utilizzate in futuro per sostituire o migliorare la pelle danneggiata. Tuttavia, c’è ancora molta strada da fare prima che le terapie cellulari iPS possano essere utilizzate di routine. Le cellule pluripotenti si dividono naturalmente in modo incontrollabile a meno che non siano dirette in modo ordinato: se anche poche cellule iPS immature rimangono in un trapianto, potrebbero potenzialmente innescare tumori come i teratomi. È inoltre dimostrato che anche le cellule iPS ottenute dalle cellule del proprio corpo possono innescare una reazione immunitaria in determinate circostanze. Il motivo per cui un organismo attacca le proprie cellule (riprogrammate) non è ancora del tutto chiaro; I sottili cambiamenti epigenetici che si verificano durante la riprogrammazione possono avere un ruolo.

 

Tuttavia, le cellule iPS sono già considerate una pietra miliare nella biomedicina. Evitano i conflitti etici delle cellule embrionali e aprono la strada a terapie personalizzate che fino a poco tempo fa si potevano solo sognare. Le cellule staminali adulte hanno già aperto possibilità inimmaginabili per la medicina, ma hanno anche raggiunto i loro limiti, ad esempio quando si tratta di rigenerare effettivamente tutti i tipi di tessuti o di evitare reazioni di rigetto. Con le celle iPS è ora disponibile un nuovo strumento che supera molte di queste limitazioni. È come se i ricercatori avessero trovato la chiave principale per i percorsi di sviluppo delle cellule. Ci sono ancora molte domande a cui è necessario rispondere prima che questi risultati possano essere ampiamente adottati nella clinica. Ma il viaggio iniziato con le cellule riparatrici silenziose del corpo e portato alla scoperta in laboratorio dei multipotenti tuttofare mostra quale potenziale giace latente dentro di noi. La visione della medicina che guarisce il corpo attraverso le proprie cellule è ora a portata di mano e sta scrivendo un nuovo entusiasmante capitolo nella scienza.

 

Quelle: Della Rocca et al., 2025, Cellule staminali nella medicina rigenerativa: un viaggio dalle cellule staminali adulte alle cellule pluripotenti indotte, Int. J. Mol. Sci., DOI: 10.3390/ijms26178255.