Hebben we een enorm, onbekend netwerk in het lichaam gemist?

In één oogopslag

 

Wetenschappers hebben een voorheen over het hoofd gezien, met vloeistof gevuld netwerk in uw lichaam ontdekt dat fungeert als een soort ‘schokdemper’ om bijna al uw organen te beschermen. Deze structuur, die deel uitmaakt van de intercellulaire ruimte, bestaat uit een roosterachtig netwerk van stabiele collageenbundels waar voortdurend vloeistof doorheen stroomt. Deze ruimte bleef lange tijd verborgen omdat de fijne holtes tijdens conventioneel weefselonderzoek in elkaar stortten en eruit zagen als vast bindweefsel. Je vindt dit systeem op veel plekken in je lichaam, zoals de huid, darmen en longen. Omdat deze ruimtes rechtstreeks verbonden zijn met het lymfestelsel, hebben ze een aanzienlijke invloed op hoe zwelling ontstaat of hoe snel kankercellen door uw lichaam reizen. Met deze nieuwe kennis kunnen veel van de functies van uw organen en de ontwikkeling van ziekten volledig opnieuw worden beoordeeld.

 

Een over het hoofd gezien netwerk in het menselijk lichaam

 

Stel je voor dat je naar een enorme, ondoordringbare rotswand kijkt. Je bent er absoluut zeker van dat er geen uitweg is - totdat het tij komt. Plotseling vullen onzichtbare scheuren zich met water, en wat net massieve steen leek, blijkt een complex systeem van zich vertakkende onderwatergrotten te zijn. Dit is precies wat medisch onderzoek al eeuwenlang doet als het in je lichaam kijkt. We dachten dat we precies wisten hoe je organen en huid zijn gebouwd: gemaakt van dichte, beschermende wanden van bindweefsel. Maar zoals klinische onderzoeken bij levende patiënten nu aantonen, hebben we een enorme, met vocht gevulde dimensie over het hoofd gezien die door bijna je hele lichaam loopt.

 

Deze ontdekking betreft het interstitium, de met vloeistof gevulde ruimte tussen je cellen en weefsels. Tot nu toe werd deze ruimte meer gezien als een vochtige omgeving voor individuele cellen, maar in werkelijkheid is het een van de grootste vloeistofreservoirs in je hele organisme. Het is een enorm, verbonden netwerk van macroscopisch zichtbare holtes dat veel verder reikt dan de voorheen bekende microscopische celruimten. Deze structuur is geen zeldzaam speciaal geval, maar een fundamentele constructie die de submucosa vormt – een laag weefsel direct onder het slijmvlies – van uw hele maag-darmkanaal, uw urineblaas en uw bronchiën. Zelfs je dermis, de leerhuid en de fascia die je spieren omringt, bestaan ​​uit dit voorheen onbekende systeem.

 

Waarom heeft niemand dit eerder opgemerkt? Het mysterie ligt in de manier waarop we weefsel al generaties lang bestuderen. Wanneer anatomen een weefselmonster nemen, wordt dit meestal chemisch gefixeerd en gedehydrateerd, zodat het onder een microscoop kan worden bekeken. Op dit moment gebeurt het volgende: De vloeistof die deze ruimtes als kleine ballonnetjes bedekt, ontsnapt. Het bouwwerk stort in als een lege luchtschacht. Het enige dat overblijft zijn de dichte collageenbundels, die nu plat op elkaar liggen en fungeren als een stevige wand van compact bindweefsel. In een levend lichaam is wat we al tientallen jaren ‘dicht bindweefsel’ noemen eigenlijk een open, dynamisch systeem van kanalen dat voortdurend wordt gevormd door de ritmische bewegingen van de organen.

 

Alleen het gebruik van de nieuwste technologie maakte dit “aha-moment” mogelijk. Met probe-gebaseerde confocale laser-endomicroscopie (pCLE), een technologie waarmee artsen tijdens een spiegeling op een vaste diepte van 60 tot 70 micrometer in levend weefsel kunnen kijken, werd het onzichtbare plotseling zichtbaar. Op een diepte van 60 tot 70 micrometer was wat verscheen geen massief blok, maar een fascinerend, webachtig patroon van donkere banden die brede, heldere ruimtes omsluiten. Deze ontdekking dwingt ons om de menselijke anatomie opnieuw te evalueren. Op veel plaatsen bestaat je lichaam niet uit dichte barrières, maar uit een dynamische, vloeiende architectuur die ons begrip van de orgaanmechanica fundamenteel verandert en verklaart hoe tumorcellen zich via dit netwerk door het lichaam kunnen verspreiden.

 

De fout bij het behoud van weefsel

 

De beslissende vooruitgang vond plaats tijdens routineoperaties aan de galwegen tussen 2012 en 2013. Om de delicate architectuur van het weefsel in realtime te onderzoeken, kregen 13 patiënten kort vóór de chirurgische verwijdering van weefseldelen een injectie van 2,5 milliliter van een 10 procent fluoresceïne-oplossing in hun bloedbaan. Deze kleurstof verspreidt zich snel door het lichaam en zorgt ervoor dat vloeistoffen onder laserlicht gaan gloeien. Wat de onderzoekers vervolgens observeerden met behulp van probe-gebaseerde confocale laser-endomicroscopie (pCLE) was verbazingwekkend: binnen 30 seconden na de infusie lichtte het weefsel helder op op een diepte van 60 tot 70 micrometer. Maar het was geen uniforme gloed.

 

In deze met vloeistof gevulde ruimte ontstond een duidelijk, netachtig patroon. Het bestond uit donkere banden van ongeveer 20 micrometer breed die grote, heldere holtes als een rooster omringden. Ter vergelijking onderzochten de wetenschappers ook een controlegroep die geen kleurstof had gekregen – daar bleef het beeld donker. Maar hoe kon zo’n opvallende structuur, die door bijna het hele lichaam loopt, zo lang aan de wetenschap ontsnappen? Het antwoord ligt in een bijna tragische ironie van de klassieke geneeskunde: om weefsel te beschermen en te behouden, hebben we het onbewust vernietigd.

 

Stel je een natte badspons voor, boordevol water, met de poriën wijd open. Wanneer je deze spons klaarmaakt voor gedetailleerd onderzoek in het laboratorium, druk je hem traditioneel plat, verwijder je al het vocht en fixeer je hem met chemicaliën zodat hij niet meer verandert. Aan het einde heb je een hard, stevig blok voor je. Iedereen die alleen dit droge blok ziet, zou zich nooit kunnen voorstellen dat het oorspronkelijke object een zachte structuur was vol met water gevulde holtes. Dit is precies wat er gebeurt tijdens de standaard weefselpreparatie in de pathologie. Door drainage en fixatie ontsnapt de vloeistof uit het interstitium, waarna de ondersteunende collageenbundels instorten en stevig aan elkaar plakken. Het resultaat onder de microscoop ziet er dan uit als een stevige wand van dicht bindweefsel.

 

Om dit effect te omzeilen en de echte structuur in het laboratorium aan te tonen, moesten de onderzoekers hun toevlucht nemen tot een radicale methode: shockfreezing. Direct na verwijdering werd het weefsel bevroren door middel van cryopreservatie voordat de vloeistof kon ontsnappen. Dit was de enige manier waarop de holtes open bleven als kleine, bevroren meren. Dit ijsweefsel werd vervolgens nauwgezet in precieze stappen gesneden, elk slechts 5 micrometer dik. Alleen deze extreem dunne lagen onthulden onder de microscoop precies wat eerder bij de levende patiënten was gezien: een complex raamwerk van vezels die grote ruimtes creëerden voor de weefselvloeistof. Deze bevinding bewijst dat wat we eerder dachten dat een enorme barrière in uw submucosa was, in werkelijkheid een open, met vloeistof gevuld kanaalsysteem is.

 

Asymmetrische wanden en kaal collageen

 

Als je de afmetingen van deze verborgen ruimte echt wilt begrijpen, kijk dan eens naar medische beeldvorming: uit echografiegegevens blijkt dat dit netwerk in je galwegen maar liefst 90 procent van de totale wanddikte uitmaakt. Het is dus geen kleine opening, maar de feitelijke basis van de weefselstructuur. Met behulp van een speciale techniek waarbij gebruik wordt gemaakt van laserstralen met een golflengte van 900 nanometer, kan de architectuur van deze ruimte als een gloeiend skelet zichtbaar worden gemaakt. Hierdoor wordt een complex raamwerk onthuld dat bestaat uit dikke collageenbundels – de vezels die je lichaam stabiliteit geven – en elastische vezels voor de nodige flexibiliteit.

 

Het werkelijk verbazingwekkende wordt echter pas duidelijk wanneer de vergroting de nanoschaal bereikt. In flinterdunne coupes van slechts 80 nanometer dik wordt onder de elektronenmicroscoop een anatomische bijzonderheid zichtbaar die je vrijwel nergens anders in je lichaam aantreft. Stel je een kunstmatige riviergeul voor met een oever die aan slechts één kant is bekleed met beschermende tegels. Aan de andere kant ligt de kale aarde geheel onbeschermd en wordt direct omspoeld door het stromende water. Dit is precies hoe de collageenbundels in deze ruimte zijn gestructureerd: ze zijn asymmetrisch. Slechts aan één kant zijn ze bedekt met extreem platte, spoelvormige cellen, terwijl de andere kant van de bundels volledig kaal is en in direct contact staat met de circulerende vloeistof.

 

Het feit dat deze structuur zo lang niet werd herkend, is ook te wijten aan het feit dat deze cellen niet echt in een bekende categorie konden worden ingedeeld. Ze gedragen zich als moleculaire grensoverschrijdende kruisers. Uit laboratoriumstudies is gebleken dat ze weliswaar bepaalde markers dragen, zoals CD34 en vimentine – eiwitten die doorgaans op bindweefselcellen of voorlopercellen worden aangetroffen – maar dat ze één cruciale eigenschap missen: ze hebben geen basaalmembraan. Dit is een dunne scheidingslaag die normaal gesproken als een tapijt onder dekcellen ligt. Hier hechten de cellen echter rechtstreeks aan het kale collageen, zonder enige tussenlaag.

 

Je zou kunnen aannemen dat het de bekleding van bloed- of lymfevaten is, maar het wetenschappelijke bewijs suggereert anders. De cellen missen alle typische kenmerken van de binnenwand van een vat, zoals de Weibel-Palade-lichaampjes - kleine opslagorganen voor stollingsfactoren - of pinocytotische blaasjes, die verantwoordelijk zijn voor het transport van stoffen. Tests voor klassieke endotheliale markers zoals CD31, ERG of LYVE-1 waren consistent negatief. Gladde spieractine, nucleair bèta-catenine of de stamcelmarker CD117 konden ook niet worden gedetecteerd. Alleen de marker D2-40 was positief in de monsters uit de galwegen, maar was afwezig in alle andere weefsels.

 

Deze ontdekking in het laboratorium bewijst dat je een compleet nieuw systeem voor je hebt: een ruimte waarin met vloeistof gevulde holtes direct worden begrensd door naakte eiwitmatrices. Dit is zeer fysiologisch relevant omdat collageenvezels elektrisch geladen moleculen zijn. Het feit dat ze rechtstreeks worden blootgesteld aan de weefselvloeistof zonder een beschermende celbarrière kan verstrekkende gevolgen hebben voor de manier waarop cellen in uw immuunsysteem of zelfs migrerende verontreinigende stoffen omgaan met uw bindweefsel. Het is een open, dynamische interface die in zijn soort uiterst zeldzaam is in het menselijk organisme.

 

Schokdempers en prelymfatische kanalen

 

Deze holtes, aan één kant bekleed met cellen, zijn geen anatomische curiositeit van de galwegen, maar een fundamenteel structureel principe van je lichaam. Je vindt het overal waar weefsel onder mechanische spanning staat en ritmisch samentrekt of uitrekt. Het loopt door het gehele submucosale membraan van uw maag-darmkanaal – van de slokdarm tot de maag tot de dikke darm –, ondersteunt uw urineblaas, bedekt uw bronchiën en slagaders en vormt de diepe lagen van uw dermis en de fascia van het bewegingsapparaat.

 

Het systeem vormt een lichaamsbrede laag van onderling verbonden, met vloeistof gevulde holtes die fungeren als een netwerk van schokdempers. Wanneer u externe druk uitoefent op uw huid of wanneer uw darmen uitzetten na een maaltijd, werkt deze met vloeistof gevulde laag als een dynamische schokdemper. Omdat de collageenbundels een stabiel rooster vormen dat de vloeistof omsluit, kan het weefsel mechanische spanningen flexibel absorberen. De ruimtes zijn samendrukbaar en rekbaar tegelijk, waardoor uw weefsel niet stijf of broos wordt onder constante mechanische belasting.

 

Maar dit “poplaken” is meer dan alleen een beschermend kussen; het is een zeer efficiënt afvalwatersysteem. Het is een prelymfatische ruimte - een soort vestibule voor het lymfestelsel. Voordat het weefselvocht de eigenlijke lymfevaten bereikt, stroomt het door dit uitgebreide labyrint. Uit onderzoek van vier getatoeëerde weefselmonsters uit de dikke darm blijkt dat dit systeem functioneel direct verbonden is met uw lymfeklieren. De zwarte pigmenten van de tatoeage bleven niet zomaar op hun plaats. In plaats daarvan migreerden fagocyten van het immuunsysteem, zogenaamde macrofagen, naar deze interstitiële holtes, absorbeerden de kleurstof en reisden door het tunnelnetwerk naar de afvoerende lymfeklieren.

 

Interessant is dat deze macrofagen in gezond weefsel normaal gesproken niet in deze ruimtes patrouilleren. Klinische monsters laten zien dat ze dit netwerk alleen massaal overspoelen als ze moeten reageren op vreemde stoffen of prikkels. Hoe belangrijk dit reservoir is voor de vochtbalans kun je zien bij ziekte: bij patiënten met een hernia hoopt het vocht zich zo sterk op in het submucosale membraan dat het eiwitrijke vocht – dat in histologische coupes roze lijkt – de collageenbundels massaal uit elkaar duwt. Wat voorheen werd afgedaan als niet-specifieke zwelling blijkt nu een meetbare overbelasting van dit kanaalsysteem te zijn.

 

Achteraf gezien zijn er zelfs in de geschiedenis van de geneeskunde sporen van dit netwerk terug te vinden. Al in 1906 stelde de anatoom F.P. Mall de zogenaamde ‘mall-ruimte’ in het poortgebied van de lever. Zijn tekeningen, die gebaseerd zijn op injectiestudies, vertonen opvallende overeenkomsten met de structuren die we vandaag de dag in het levende lichaam kunnen zien dankzij de modernste lasertechnologie. Het lijkt alsof we een eeuw lang zijn vergeten wat vroege onderzoekers al vermoedden: je lichaam is geen statische structuur van stevige muren, maar een zeer dynamisch reservoir waarin vloeistof voortdurend in beweging is om bescherming te bieden en afvalstoffen af ​​te voeren.

 

De ernstige rol bij kanker en zwelling

 

Wanneer dit systeem soepel werkt, is het een redder in nood voor uw organen. Maar deze ‘metrotunnels’ in je lichaam hebben een gevaarlijke keerzijde: ze kunnen een gemakkelijk begaanbare route worden waar ongewenste indringers zich kunnen verspreiden. Wat bedoeld is als beschermende demping en een efficiënt verwijderingsnetwerk kan in geval van ziekte fungeren als een open transportsysteem voor criminele bendes – in dit geval voor kankercellen.

 

Dit risico wordt vooral duidelijk als je kijkt naar gevallen van maagkanker of huidkanker in stadium T2, waarbij artsen dit fenomeen hebben gedocumenteerd. Een T2-tumor is een cruciaal keerpunt: hij is al het submucosale membraan of de dermis binnengedrongen, maar heeft de diepere spierlagen nog niet bereikt. In alle vijf gevallen vonden de artsen uitzaaiingen in de drainerende lymfeklieren, hoewel het klassieke histologische onderzoek geen enkele invasie van de kankercellen in bloed- of lymfevaten aantoonde. De ontdekking van deze met vloeistof gevulde ruimte biedt nu de ontbrekende verklaring. De tumorcellen moeten simpelweg toegang krijgen tot dit uitgebreide netwerk van tunnels. Eenmaal daar hoeven ze zich niet eens meer op eigen kracht te verplaatsen. De mechanische druk van uw lichaam, zoals de ritmische peristaltiek van uw darmen of de compressie van uw huid wanneer u beweegt, drijft de cellen als een ondergrondse transportband rechtstreeks naar het volgende “station”: de lymfeklier.

 

Deze kennis werpt ook een geheel nieuw licht op de verplaatsing van vloeistoffen naar de derde ruimte, een fenomeen dat in de geneeskunde vaak voorkomt na grote operaties of orgaanfalen. Als bijvoorbeeld lymfeklieren zijn verwijderd na een kankeroperatie of als de lever, de nieren of het hart falen, kan er enorme zwelling, zogenaamd oedeem, optreden. Deze vloeistof verdwijnt niet zomaar in het weefsel; het overstroomt en breidt precies dit interstitiële kanaalsysteem uit. Het typische oedeem, dat binnen zeer korte tijd ontstaat wanneer de galwegen geblokkeerd zijn, vindt ook direct in dit netwerk plaats. Het is alsof een rioolbuis het hele aangesloten tunnelsysteem verstopt en onder water zet.

 

Naast puur transport zouden de cellen die deze ruimtes afbakenen kunnen fungeren als een soort ‘eerstehulpverlener’ in geval van ontstekingen en littekens. Er zijn eerste aanwijzingen dat de platte, spoelvormige cellen in deze holtes de voorlopers zijn van de cellen die bij chronische irritatie enorme weefselverharding veroorzaken, een zogenaamde sclerose. Dit zou kunnen verklaren waarom ziekten zoals primaire scleroserende cholangitis, galatresie of chronische inflammatoire darmziekten zulke diepe en vaak onomkeerbare sporen achterlaten in uw bindweefsel.

 

Dit systeem lijkt zelfs een beruchte rol te spelen bij keloïden, die uitpuilende littekens die vaak pijnlijk buiten het oorspronkelijke wondgebied groeien. In dergelijk littekenweefsel zijn collageenrijke bundels en sterk vergrote holtes waargenomen, die lijken op een overdreven, misleidende versie van de normale interstitiële ruimtes. Omdat keloïden vaak voorkomen op plaatsen met hoge mechanische belasting, vermoeden onderzoekers een direct verband tussen de fysieke krachten, de vloeistofstroom in deze tunnels en de onjuiste reactie van de cellen die daar verblijven. Je lichaam gebruikt dit netwerk niet alleen voor onderhoud, maar reageert via dit systeem ook op enorme stress – soms met ernstige gevolgen voor de weefselstructuur.

 

De open toekomst van anatomisch onderzoek

 

Met deze ontdekkingen heeft medisch onderzoek letterlijk het licht aangedaan op een volkomen onbekende verdieping van ons eigen huis. Lange tijd dachten we dat het fundament van je lichaam uit massieve steen bestond, maar nu kijken we naar een uitgebreid systeem van gangen en waterleidingen. We weten nu dat ze er zijn, en we beginnen te begrijpen hoe het water door de leidingen stroomt - maar we hebben nog steeds geen idee wie de werkelijke bewoners van deze verdieping zijn of welke regels ze daar naleven.

 

Het grootste hiaat in onze kennis betreft de raadselachtige grensoverschrijdende cellen die het collageenskelet bekleden. Het is volkomen onduidelijk of het om een ​​compleet nieuw type bindweefselcellen gaat, de zogenaamde fibroblasten, of zelfs om mesenchymale stamcellen – biologische alleskunners die zich kunnen transformeren in verschillende soorten weefsel. We weten nog niet of deze cellen zelf de enorme collageenbundels produceren en onderhouden. Als zij inderdaad de architecten van deze ruimte zijn, zouden zij de sleutel kunnen hebben tot de manier waarop je lichaam wonden geneest of waarom het littekens veroorzaakt door ouderdom en ziekte.

 

Een ander fysiek mysterie is de ‘naakte’ kant van de collageenbundels. Omdat ze daar geen beschermende cellaag hebben, komen ze direct in contact met de stromende weefselvloeistof. Omdat collageenvezels elektrisch geladen moleculen zijn, vormen ze een zeer efficiënt, fysiologisch actief oppervlak. Of en hoe de cellen van uw immuunsysteem die door deze tunnels patrouilleren, interageren met dit kale collageen, is een van de meest brandende vragen in het huidige onderzoek. Het zou kunnen dat hier biochemische signalen worden uitgezonden waar we nog nooit van hebben gedroomd.

 

Deze ontdekking opent ook een geheel nieuw perspectief op de manier waarop uw lichaam informatie uitwisselt. Omdat de vloeistof in het submucosale membraan van uw darm waarschijnlijk wordt aangestuurd door ritmische peristaltiek, ontstaat er een opwindende hypothese: immunologische of hormonale signalen kunnen in dit netwerk op een strikt gerichte manier migreren - altijd van boven naar beneden, net als de maagbrij in de darm. Dit zou betekenen dat een deel van uw lichaam het volgende deel “stroomafwaarts” via het interstitium zou kunnen vertellen wat ze kunnen verwachten.

 

In de toekomst zou deze kennis een revolutie teweeg kunnen brengen in de manier waarop we ziekten opsporen. Als dit netwerk inderdaad een lichaamsbrede snelweg voor vloeistoffen en cellen is, dan is het interstitium een ​​goudmijn van informatie. Onderzoekers zijn van mening dat het direct opzuigen en analyseren van deze interstitiële vloeistof een krachtig diagnostisch hulpmiddel zou kunnen worden. In plaats van te wachten tot er markers in het bloed verschijnen, kunnen artsen in dit natte tunnelsysteem op zoek gaan naar de eerste tekenen van kanker of ontsteking. We zijn nog maar net begonnen met het lezen van de blauwdrukken van dit verborgen systeem, en elke nieuwe kamer die we betreden zou ons kunnen laten zien hoe we ons lichaam beter kunnen beschermen en genezen.

 

───────────────────────── ─────────────────────────

 

Die

 

Benias, P. C. et al., 2018, Structuur en distributie van een niet-herkend interstitium in menselijke weefsels, DOI: 10.1038/s41598-018-23062-6

 

───────────────────────── ─────────────────────────