Toxoplasma gondii: de parasiet die kanker remt en bevordert

De parasiet Toxoplasma gondii kan kanker zowel bestrijden als bevorderen. Vraagt ​​u zich af hoe dit kan? In deze systematische review analyseren onderzoekers tientallen experimentele onderzoeken. U zult ontdekken waarom het infectiestadium cruciaal is en welke moleculen van de parasiet verantwoordelijk zijn voor het betreffende effect.

 

In één oogopslag

 

Toxoplasma gondii (T. gondii) is een intracellulaire parasiet die de tumorbiologie op complexe en vaak tegenstrijdige manieren beïnvloedt, zoals blijkt uit deze systematische review. Acute infectie of blootstelling aan bepaalde parasietantigenen leidt in experimentele modellen consequent tot antitumoreffecten. Dit gebeurt door het activeren van uw aangeboren en adaptieve immuunsysteem, het omkeren van de immunosuppressie in de micro-omgeving van de tumor, het induceren van apoptose en het remmen van de vorming van nieuwe bloedvaten. Daarentegen kunnen chronische infecties of blootstelling aan specifieke virulentiefactoren zoals het ROP18-effectoreiwit of exosomaal microRNA miR-21 de tumorgroei bevorderen. Het effect van T gondii hangt in belangrijke mate af van het stadium van de infectie en het type blootstelling aan antigeen. Overweeg voor toekomstige immuuntherapieën tegen kanker de ontwikkeling van verzwakte, niet-replicerende T. gondii-stammen en geselecteerde recombinante antigenen moeten worden overwogen, waarbij de veiligheid en werkzaamheid rigoureus worden beoordeeld.

 

Toxoplasma gondii en kanker: een systematische analyse van tegenstrijdige effecten

 

De intracellulaire protozoaire parasiet Toxoplasma gondii (kort: T. gondii), een wereldwijd verspreid micro-organisme, staat erom bekend dat het de immuniteit van de gastheer en cellulaire signaalroutes volledig moduleert. Dit potentieel wekte wetenschappelijke belangstelling voor de impact ervan op de kankerbiologie. De centrale onderzoeksvraag die in deze systematische review wordt behandeld, is hoe T. gondii beïnvloedt de groei van kanker. Er is aangetoond dat de parasiet een opmerkelijke dichotomie heeft: hij kan tumoren zowel remmen als bevorderen.

 

Deze systematische review vat het experimentele bewijs samen over de anti-tumor- en pro-tumoreffecten van T. gondii-infectie en de antigenen ervan afgeleid van de parasiet. Een uitgebreide PubMed-zoekopdracht tot en met de 9e. De analyse is uitgevoerd in september 2024 en vormde de basis voor de analyse. In totaal zijn 54 experimentele onderzoeken, gepubliceerd tussen 1971 en 2024, in de analyse opgenomen. Het is belangrijk op te merken dat al deze onderzoeken preklinisch van aard waren, d.w.z. ze werden uitgevoerd in vitro (op celculturen) of in vivo (op diermodellen), waarbij 41 onderzoeken uitsluitend in vivo plaatsvonden, 10 uitsluitend in vitro en 3 zowel in vitro als in vivo. Er zijn geen klinische onderzoeken bij mensen die deze effecten onderzoeken.

 

De resultaten laten een duidelijke verdeling van de effecten zien: 46 van de onderzoeken rapporteerden antitumorale effecten van T. gondii of zijn componenten. Daarentegen lieten slechts twee onderzoeken pro-tumoreffecten zien. Een ander onderzoek identificeerde uiteenlopende effecten die afhankelijk waren van het stadium van de infectie, waarbij acute infecties antitumoreffecten vertoonden en chronische infecties protumoreffecten vertoonden. Vijf onderzoeken concentreerden zich op de analyse van signaalroutes die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van kanker na T. gondii-infecties zijn relevant.

 

Het onderzoeken van de onderliggende mechanismen was een hoofddoel van deze systematische review. Het werd duidelijk dat het werkingsmechanisme van T. gondii is complex en hangt af van verschillende factoren, waaronder het stadium van de infectie (acuut versus acuut). chronisch) en het type blootstelling aan parasieten (bijv. door levende wildtype stammen, verzwakte stammen, parasatelysaten of recombinante antigenen). Dit onderscheid is cruciaal voor het begrijpen van de mogelijke toepassing van T. gondii-gebaseerde immuuntherapieën tegen kanker.

 

Het antitumoreffect: zoals T. gondii mobiliseert het immuunsysteem tegen kanker

 

Het meest frequent beschreven antitumoreffect van Toxoplasma gondii (T. gondii) in de onderzochte experimentele onderzoeken (28 van 54) is de activering van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem, evenals de omkering van immunosuppressie in de micro-omgeving van de tumor (TME). De tumormicro-omgeving (TME) is de complexe omgeving rond een tumor die niet alleen kankercellen omvat, maar ook een verscheidenheid aan immuuncellen, bloedvaten en andere ondersteunende cellen die de tumorgroei kunnen beïnvloeden. Een acute infectie met T. gondii of blootstelling aan bepaalde parasietantigenen veroorzaakt een sterke pro-inflammatoire T-helper 1 (Th1) immuunrespons.

 

Deze Th1-reactie wordt grotendeels aangestuurd door de cytokines interleukine-12 (IL-12) en interferon-gamma (IFN-γ), die fungeren als boodschappers van het immuunsysteem en cruciaal zijn voor de coördinatie en versterking van immuunreacties. Acute infectie met met sulfadiazine behandelde T. In muismodellen leidde gondii bijvoorbeeld tot de activering van macrofagen en microglia, waardoor niet-fagocytische cytotoxiciteit ontstond (het vermogen om cellen direct te doden zonder ze te overspoelen) en de tumorgroei te vertragen en te verminderen.

 

Bij NK-cel-deficiënte muizen kan acute T. gondii-infectie herstelde de cytotoxische activiteit van natuurlijke killercellen (NK-cellen) via IFN-afhankelijke signaalroutes, wat een krachtige aangeboren immuunactivatie aantoonde.

 

Talrijke preparaten die alleen parasietantigenen bevatten, zoals formaline-gefixeerde tachyzoïeten en tachyzoietlysaatantigenen (TLA), stimuleerden fagocytose van macrofagen (opname en vertering van vreemde stoffen of cellen), verhoogden de cytotoxische activiteit van leukocyten (witte bloedcellen) en onderdrukten de groei van lymfomen, sarcomen en Lewis-longcarcinomen. Injectie van TLA in dendritische cellen (DC), gespecialiseerde immuuncellen die antigenen presenteren en immuunreacties initiëren, resulteerde in verhoogde IL-12-productie en activering van CD8±T-cellen, een type cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde cellen of kankercellen direct kunnen doden.

 

Verzwakte, niet-replicerende T. gondii-stammen, waaronder mutante stammen zoals ACPS, Aldh, Aompdc, Agra5, Agra17 en uracil auxotrofe stammen (NRUA), vertoonden ook veelbelovende effecten. Ze keerden op krachtige wijze de tumor-geassocieerde immuunsuppressie om, reactiveerden “anergische” CD8±T-cellen (T-cellen die geïnactiveerd of uitgeput zijn en niet langer effectief reageren op antigenen) en induceerden duurzame tumorregressie bij eierstok-, melanoom- en pancreastumoren. Deze stammen verhoogden de Th1-immuniteit, CD4± en CD8± T-celinfiltratie in de TME, en verminderden van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC’s), een type immuuncel die het immuunsysteem kan onderdrukken en tumorgroei kan bevorderen.

 

Bovendien bevorderden gezuiverde Toxoplasma-eiwitfracties de pro-inflammatoire Th1-immuunrespons en vertraagden ze de groei van melanoom. Macrofagen die GRA15II tot expressie brengen (een recombinant eiwit van T. gondii), werden gepolariseerd in een antitumor M1-macrofaagfenotype. M1-macrofagen zijn een soort macrofagen die een pro-inflammatoire rol spelen en kunnen helpen bij het bestrijden van tumoren en infecties. Deze M1-macrofagen remden hepatocellulair carcinoom door pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-12 vrij te geven en pro-tumorfactoren zoals IL-10, IL-6, TGF-β en VEGF te verminderen.

 

Een ander mechanisme werd waargenomen via DC-afgeleide exosomen (kleine blaasjes die vrijkomen uit dendritische cellen die eiwitten, lipiden en nucleïnezuren transporteren) uit met ME49-stam geïnfecteerde DC's. Deze exosomen induceerden STAT1-afhankelijke M1-macrofaagpolarisatie via het microRNA miR-155-5p. MicroRNA's zijn kleine, niet-coderende RNA-moleculen die genexpressie reguleren. miR-155-5p is een specifiek microRNA dat hier heeft bijgedragen aan de polarisatie van macrofagen. Al deze immuungemedieerde veranderingen resulteren in een herprogrammering van de micro-omgeving van de tumor, weg van immuunsuppressie naar een omgeving die efficiënte immuunherkenning en eliminatie van kwaadaardige cellen mogelijk maakt.

 

Deze transformatie van immunologisch “koude” tumoren, die weinig immuuncellen bevatten, in “hete” tumoren, die zwaar geïnfiltreerd zijn door immuuncellen en goed reageren op controlepuntblokkade, wordt beschouwd als een sleutelmechanisme voor de effectiviteit van immuuntherapieën.

 

Directe aanvallen op de tumor: apoptose, groeiremming en moleculaire misleiding

 

Naast het activeren van het immuunsysteem tonen experimentele onderzoeken aan dat Toxoplasma gondii en zijn componenten ook directe antikankereffecten op tumorcellen kunnen uitoefenen. Deze cel-intrinsieke effecten werden beschreven in 18 van de geanalyseerde onderzoeken en omvatten apoptose-inductie, remming van angiogenese, moleculaire nabootsing en modulatie van intracellulaire signaalroutes.

 

Apoptose-inductie: Drie onderzoeken (6% van het totale aantal onderzoeken) hebben aangetoond dat T. gondii kan geprogrammeerde celdood, de zogenaamde apoptose, direct in tumorcellen veroorzaken, onafhankelijk van immuunmechanismen. Apoptose is een gecontroleerd proces van celdood dat nodig is om beschadigde of ongewenste cellen te elimineren en het evenwicht in weefsels te behouden. Dat zou ook een T kunnen zijn. gondii lysaat antigeen (TLA) dat apoptose in menselijke glioomcellen induceert en hun groei effectief blokkeert [39]. Een acute infectie met een wilde RH-stam van T. gondii leidde tot snelle apoptose in HER2/Neu±borstkankercellen [40].

 

Een verzwakte ME49-stam activeerde intrinsieke apoptotische signaalroutes door de pro-apoptotische eiwitten Bax en Bak en cytochroom c-regulatoren aanzienlijk te verhogen. Dit ging gepaard met een significante toename van caspase-3-activiteit, een enzym dat een sleutelrol speelt bij de uitvoering van apoptose, en leidde tot een vermindering van de tumorlast bij Ehrlich ascites-carcinoom [41]. Deze bevindingen suggereren dat T. gondii of zijn antigenen kunnen caspase-afhankelijke mitochondriale apoptose in tumorcellen initiëren.

 

Anti-angiogenese: Vijf onderzoeken (9%) lieten een vermindering van de tumorvascularisatie zien na blootstelling aan T. gondii. Angiogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten die tumoren nodig hebben voor hun aanvoer en groei. Acute RH-staminfectie verminderde de vascularisatie van tumoren in melanoom- en longcarcinoommodellen door de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), een cruciaal signaalmolecuul voor angiogenese, te elimineren en de vorming van microvaten te verminderen [42]. Acute infectie remde ook de angiogenese bij Lewis-longcarcinoom, als aanvulling op een getriggerde Th1-immuunrespons [43].

 

TLA verminderde de expressie van CD31, een marker geassocieerd met angiogenese, en verhoogde de niveaus van interleukine-12 (IL-12), een cytokine dat de vascularisatie van tumoren onderdrukt [44,45]. Een geautoclaveerd Toxoplasma-vaccin (ATV) verminderde VEGF bij Ehrlich-carcinoom [46]. Deze anti-angiogene effecten zijn een reproduceerbaar, cytokine-gekoppeld mechanisme voor tumorsuppressie.

 

Moleculaire nabootsing: Twee onderzoeken (4%) identificeerden antigene kruisreactiviteit en de aanwezigheid van gedeelde epitopen tussen T. gondii-antigenen en kankercellen. Moleculaire nabootsing beschrijft het fenomeen waarbij pathogene moleculen zo op die van de gastheer lijken dat ze een vergelijkbare immuunrespons veroorzaken. Serum van T gondii-geïnfecteerde muizen bonden zich selectief aan tumorcellen, maar niet aan normale lymfocyten, wat duidt op specifieke antigeenherkenning door door infectie geïnduceerde antilichamen [47]. ATV vertoonde gemeenschappelijke eiwitbanden bij Ehrlich-carcinoom, wat duidt op moleculaire nabootsing en kruisreactieve immuunherkenning [48]. Deze bevindingen ondersteunen moleculaire nabootsing als een mechanisme voor door parasieten geïnduceerde tumorcontrole.

 

Cel-intrinsieke signaalroutes: Acht onderzoeken (15%) toonden directe modulatie aan van tumor-intrinsieke signaalroutes door T. gondii of zijn effectoreiwitten. Cel-intrinsieke signaalroutes zijn complexe netwerken binnen cellen die hun functies, groei en overleving controleren. Acute RH-staminfectie onderdrukte de groei van hepatocellulair carcinoom door de celcyclusregulatoren te veranderen en de celproliferatie te verminderen (Stilstand van de G0/G1-celcyclus door downregulatie van cycline B1 en cdc2). Bovendien bevorderde het pro-apoptotische signaalroutes door een toename van caspase-3 en een afname van het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 [49].

 

Acute ME49-staminfectie induceerde apoptose in menselijke T-celleukemiecellen via de NF-KB-signaleringsroute (een belangrijke transcriptiefactor die betrokken is bij ontstekingsreacties en celgroei) en gerelateerde regulerende eiwitten door opregulatie van het A20-protease (dat NF-KB-activering remt) en downregulatie van het anti-apoptotische eiwit ABIN [50].

 

Recombinante parasieteiwitten speelden ook een belangrijke rol. Recombinant ROP16-eiwit (rROP16) induceerde apoptose in neuroblastoomcellen door activering van de p53-signaalroute, een belangrijke tumorsuppressorfunctie. Dit gebeurde door directe serine 15/37-fosforylering van p53, verhoogde expressie van het pro-apoptotische Bax-eiwit en caspase 9, en resulteerde in arrestatie van de celcyclus in de G1-fase door verhoogde p21-expressie (een bekende celcyclusremmer) en verminderde CDK-expressie [5]. rROP16 remde ook de proliferatie van longadenocarcinoomcellen door STAT3 te activeren, de arrestatie van de G1-celcyclus te induceren en de invasie en migratie van kankercellen te verminderen door het reguleren van p53, Bax, Bcl-2, gesplitste caspase 3 en caspase 9 [52].

 

Een recombinant van GRA8 afgeleid peptide activeerde mitochondria (“metabolische reanimatie”) in darmkankercellen, leidend tot apoptose [51]. Het recombinante GRA16-eiwit (rGRA16) stabiliseerde het tumorsuppressoreiwit PTEN en activeerde p53-tumorsuppressieroutes in verschillende tumoren [6]. Bovendien remde rGRA16 de AKT/NF-KB-signaalroutes en induceerde het arrestatie van de G2/M-celcyclus en apoptose in niet-kleincellige longcarcinoomcellen, waardoor de chemoresistentie werd verminderd [7]. Deze resultaten tonen aan dat acute infecties en parasieteffectoreiwitten ook cel-intrinsieke tumorsuppressornetwerken kunnen activeren, onafhankelijk van immuunactivatie.

 

De donkere kant: hoe chronische infecties en bepaalde parasitaire eiwitten kanker bevorderen

 

Hoewel Toxoplasma gondii en zijn antigenen diverse antitumoreffecten kunnen vertonen, heeft onderzoek ook een ‘donkere kant’ aan het licht gebracht: onder bepaalde omstandigheden kunnen chronische infecties en specifieke parasieteiwitten de groei van kanker bevorderen. Twee onderzoeken (4% van de geanalyseerde onderzoeken) identificeerden door infectie geïnduceerde signaalroutes die de overleving van tumoren kunnen bevorderen.

 

Een cruciale factor die in het laboratorium kankerbevorderende effecten kon veroorzaken, is het effectoreiwit ROP18 (Rhoptry Protein 18). In glioblastoomcellen werd aangetoond dat de expressie van ROP18 na T. gondii-infectie remde mitochondriale apoptose door P2X1-signalering te blokkeren. Mitochondriale apoptose is een natuurlijk mechanisme van geprogrammeerde celdood, ontworpen om kankercellen te elimineren. Door dit proces te remmen bevorderde ROP18 de overleving van tumorcellen. Dit staat in contrast met de antitumoreffecten die worden waargenomen bij andere parasieteiwitten zoals ROP16.

 

Een ander pro-tumormechanisme werd gemedieerd door exosomaal microRNA (miR-21), geproduceerd door T. gondii-geïnfecteerde microgliale cellen. Exosomen zijn kleine blaasjes die worden uitgescheiden door cellen en die boodschappermoleculen zoals microRNA's tussen cellen transporteren. In het laboratorium werd aangetoond dat deze infectieus afgeleide miR-21 tumorsuppressorgenen zoals FoxO1, PTEN en PDCD4 downreguleerden. Deze genen zijn normaal gesproken verantwoordelijk voor het remmen van de celgroei. In het experiment leidde de onderdrukking ervan tot een versnelde groei van gliomen.

 

De tweedeling van T. gondii-effect is vooral duidelijk wanneer rekening wordt gehouden met de infectiestatus. In een onderzoek uit 2024 werden de effecten van acute versus chronische infectie in diermodellen rechtstreeks vergeleken. Terwijl acute infectie met een RH-stam de tumorgroei remde door de Th1-immuunrespons te versterken en de cytotoxische CD8+-cellen in de micro-omgeving van de tumor (TME) te verhogen, verhoogde chronische infectie met een ME49-stam de immunosuppressie in de TME. Dit gebeurde door een afname van cytotoxische CD8+-cellen en Th1-celinfiltratie, wat de tumorprogressie vergemakkelijkte. Deze resultaten onderstrepen dat het tijdstip van infectie en de heersende cytokine-omgeving grotendeels de invloed op de tumor bepalen.

 

Deze bevindingen zijn een belangrijke herinnering: ze benadrukken dat het pro-tumorpotentieel dat wordt waargenomen bij chronische infecties en bepaalde virulentiefactoren zoals ROP18 een nauwkeurige antigeenselectie en een rigoureuze veiligheidsbeoordeling voor toekomstige T. gondii-gebaseerde kankertherapieën zijn vereist. Daarom zijn een nauwkeurige selectie van parasietstammen en antigenen en een strikte controle van het verloop van de infectie cruciaal.

 

Vooruitzichten: Kann T. gondii een blauwdruk zijn voor toekomstige kankertherapieën?

 

Bewijs uit vijf decennia experimenteel onderzoek toont aan dat de interactie van Toxoplasma gondii met de kankerbiologie een gemengde zegen is. Uit de analyse blijkt dat acute infecties – inclusief die met niet-replicerende, verzwakte T. gondii-stammen – en blootstelling aan bepaalde parasietantigenen konden in het laboratorium voornamelijk antikankereffecten veroorzaken. Deze omvatten het rhoptry-eiwit ROP16, de dichte korreleiwitten GRA5, GRA6Nt, van GRA8 afkomstige peptiden, GRA15II, GRA16, GRA17 en van DC afkomstig exosomaal microRNA miR-155-5p. Hun effecten omvatten activering van aangeboren en adaptieve immuniteit, omkering van immunosuppressie in de micro-omgeving van de tumor, inductie van apoptose, remming van angiogenese, moleculaire nabootsing en modulatie van cel-intrinsieke signaalroutes.

 

Aan de andere kant waren er ook aanwijzingen voor kankerbevorderende effecten. Deze zijn in het laboratorium waargenomen, vooral tijdens chronische infectie en bij blootstelling aan specifieke virulentiefactoren zoals het effectoreiwit ROP18 en het microRNA miR-21. ROP18 remde mitochondriale apoptose in tumorcellen, terwijl exosomale miR-21 de expressie van tumorsuppressorgenen onderdrukte. Deze resultaten benadrukken dat het pro-tumorpotentieel bij chronische infecties of bij de expressie van bepaalde parasitaire factoren een nauwkeurige antigeenselectie en een rigoureuze veiligheidsbeoordeling vereist voor toekomstige T. gondii-gebaseerde kankertherapie is essentieel.

 

De geanalyseerde onderzoeken hebben echter belangrijke beperkingen. De gegevens zijn uitsluitend afkomstig van in vitro celcultuurmodellen en in vivo diermodellen; er zijn geen menselijke studies. Bovendien is de heterogeniteit van de onderzochte onderzoeken aanzienlijk, aangezien er zeer verschillende parasietstammen, infectieroutes, tumormodellen en antigeenpreparaten zijn gebruikt. Dit maakte directe vergelijking moeilijk en een kwantitatieve meta-analyse van de anti-tumor- en pro-tumoreffecten onmogelijk. Gedetailleerde mechanistische interpretatie werd in sommige gevallen ook beperkt door onvolledige moleculaire analyse van de onderliggende signaalroutes.

 

Ook is het literatuuronderzoek primair in één database (PubMed) uitgevoerd, waardoor de mogelijkheid openlaat dat relevante onderzoeken uit andere bronnen over het hoofd worden gezien.

 

Voor toekomstig translationeel onderzoek en mogelijke therapeutische toepassingen moeten onderzoekers zich niet concentreren op levende parasieten, maar op veiliger alternatieven. Deze omvatten met name verzwakte, niet-replicerende T. gondii-stammen, evenals geselecteerde recombinante parasieteiwitten die antitumoractiviteit hebben aangetoond. Deze niet-replicerende stammen en recombinante eiwitten waren in staat om op robuuste wijze pro-inflammatoire Th1-immuunreacties (IL-12/IFN-γ) te induceren zonder het risico van ongecontroleerde parasietreplicatie met zich mee te brengen. Ze zijn conceptueel vergelijkbaar met microbiële immuuntherapieën zoals Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bij de behandeling van kanker.

 

Een veelbelovende mogelijkheid zou ook de ontwikkeling kunnen zijn van mRNA-vaccinplatforms die zich specifiek richten op geselecteerde T. brengen gondii-antigenen tot expressie met een hoog immunogeen en antitumorpotentieel. Dergelijke benaderingen zijn vooral veelbelovend voor immunologisch ‘koude’ tumoren, zoals glioblastomen. Voorafgaand aan enig klinisch gebruik is echter een rigoureuze evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van deze niet-replicerende T. gondii-stammen en recombinante eiwitten zijn vereist. Bovendien moeten epidemiologische onderzoeken de hogere Toxoplasma IgG-seroprevalentie bij kankerpatiënten verder onderzoeken om te verduidelijken of de Toxoplasma-infectiestatus het beloop van de ziekte beïnvloedt (bijv. B. progressievrije overleving).

 

Opmerking over bronnen

 

Individuele verklaringen zijn niet overgenomen omdat deze op basis van de beschikbare bron niet duidelijk konden worden geverifieerd.

 

Die

 

Origineel document: Toxoplasma gondii Anti Tumor.pdf