Cellules souches : miracles d’auto-guérison et de jeunesse

Chaque jour notre corps se renouvelle tranquillement. La muqueuse intestinale, par exemple, remplace ses cellules tous les trois à cinq jours. Le foie est également un maître en matière de régénération : en un an environ, il se renouvelle complètement grâce à une reconstitution cellulaire continue. Même la peau blessée guérit, les os repoussent – ​​des pouvoirs de guérison qui nous semblent évidents et qui émerveillent les scientifiques depuis longtemps. Cette étonnante capacité d’auto-guérison est à la base de la médecine régénérative. Au lieu de simplement soulager les symptômes ou de remplacer les organes endommagés par des greffes, cette discipline vise à encourager le corps à se réparer – ou à remplacer directement les cellules manquantes pour permettre la guérison. L’accent est mis sur les cellules souches : des cellules originales qui peuvent se développer en divers tissus.

 

Pour comprendre d’où viennent ces aides régénératrices, il vaut la peine de se pencher sur notre passé embryonnaire. Au cours de la troisième semaine de développement, quelque chose d'étonnant se produit : une simple boule cellulaire se transforme en une structure à trois couches - un embryon précoce avec l'ectoderme, le mésoderme et l'endoderme. Ces trois couches germinales constituent le modèle de tout le corps. L'ectoderme externe forme la peau et le système nerveux ; le mésoderme moyen donne naissance aux os, aux muscles, au sang et aux vaisseaux ; et l'endoderme interne forme la plupart des organes internes, des poumons au foie et du pancréas aux intestins. Bien que la plupart des cellules se spécialisent au cours du développement, certaines conservent une certaine forme de mémoire de ces premières possibilités : les cellules souches adultes, qui restent dans de nombreux tissus du corps mature. Ils sont comme des sentinelles silencieuses de la régénération, souvent endormies mais prêtes à intervenir lorsque les tissus ont besoin d’être réparés.

 

On a longtemps pensé que le cerveau adulte ne pouvait pas produire de nouvelles cellules nerveuses. Mais la neurogenèse silencieuse se produit en réalité tout au long de la vie, dans deux régions cachées de notre cerveau. Au plus profond des cavités cérébrales (les ventricules) et de l'hippocampe – un centre de la mémoire et de l'humeur – de nouveaux neurones sont continuellement créés à partir de cellules souches neuronales. Ces cellules portent des protéines caractéristiques telles que Nestin ou Sox2, c'est ainsi que les chercheurs les reconnaissent comme cellules souches. Il est intéressant de noter que la formation de nouvelles cellules nerveuses dans l’hippocampe est liée aux performances de la mémoire et à l’état mental : si la neurogenèse diminue avec l’âge, la capacité d’apprentissage et l’humeur en souffrent.

 

L’existence de ces réservoirs neuronaux donne de l’espoir. Dans les expérimentations animales, les cellules souches neurales transplantées ont permis de réaliser des choses étonnantes : après des accidents vasculaires cérébraux expérimentaux chez le rat, des cellules précurseurs humaines dans le cerveau ont stimulé la formation de nouvelles cellules nerveuses et même de vaisseaux sanguins. D'autres études montrent que les cellules souches du système nerveux central peuvent atténuer l'inflammation – un effet qui pourrait être utile après des lésions cérébrales. Les chercheurs vont même plus loin : ils modifient génétiquement les cellules souches neurales afin qu’elles produisent les substances messagères manquantes. Par exemple, les cellules souches humaines ont été équipées du gène d’une enzyme spécifique qui produit l’acétylcholine, un neurotransmetteur important. Si ces cellules sont transplantées dans le cerveau de rats vieillissants, le niveau d'acétylcholine augmente et avec lui les performances de mémoire et l'activité physique des animaux. De tels résultats donnent une idée du potentiel thérapeutique qui réside dans les cellules souches cachées de notre cerveau.

 

Mais les cellules souches renouvellent continuellement nos tissus, non seulement dans le cerveau, mais aussi dans la peau. L'épiderme, notre couche supérieure de la peau, est constitué de cellules en croissance constante. Au fond, se trouvent des cellules souches cutanées (kératinocytes basaux) qui se divisent et créent un tout nouvel épiderme toutes les quelques semaines. Lorsque ces cellules basales se détachent de la membrane, elles cessent de se diviser, migrent vers la surface de la peau et durcissent en flocons que nous perdons continuellement – ​​la peau reste donc toujours renouvelée. Lorsque des blessures surviennent, ces cellules souches entrent en action pour refermer les plaies. Mais pour les plaies importantes ou chroniques, la réparation par le corps lui-même ne suffit parfois pas. Ici, les médecins recherchent des moyens d’accélérer la guérison. Dans une étude, un spray fabriqué à partir des cellules souches de la moelle osseuse du corps a été appliqué à des patients présentant des ulcères cutanés mal cicatrisés - avec succès : en quelques mois, les plaies se sont complètement refermées et de nouveaux tissus sains se sont formés. De tels résultats montrent de manière impressionnante comment le pouvoir d'auto-guérison de la peau peut être renforcé par des cellules souches supplémentaires.

 

Alors que l'ectoderme constitue la base de la peau et des nerfs, le mésoderme est à l'origine de tout ce qui se trouve entre les deux : les os, le cartilage, les muscles, les vaisseaux sanguins - et bien sûr le sang lui-même, y compris le système immunitaire. Tous ces tissus contiennent des cellules souches qui renouvellent continuellement les cellules ou contribuent aux réparations si nécessaire. Il y a plusieurs décennies, des chercheurs ont découvert un type de cellule spécial dans la moelle osseuse capable de produire des cellules osseuses, cartilagineuses et adipeuses dans la boîte de Pétri. Ces cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont ainsi nommées en raison de leur origine dans le mésoderme embryonnaire – un terme controversé mais qui suggère leur polyvalence. Les MSC se caractérisent non seulement par leur polyvalence, mais également par leurs remarquables capacités à réguler l’inflammation et à influencer le système immunitaire. On les trouve dans de nombreux tissus, notamment dans la moelle osseuse et dans la graisse, et sont désormais considérés comme des éléments polyvalents prometteurs en médecine régénérative.

 

Les CSM sont déjà testées dans le cadre d’études cliniques – avec des résultats surprenants. Chez les patients atteints de la maladie neurologique SLA, par exemple, l’injection de leurs propres CSM dans la moelle osseuse a ralenti la progression de la maladie sans entraîner d’effets secondaires graves. Et dans une autre étude, des patients victimes d'une crise cardiaque ont reçu une perfusion supplémentaire de MSC dans le tissu musculaire cardiaque endommagé au cours d'un pontage. Un an plus tard, il est devenu évident que les zones traitées du cœur pompaient à nouveau plus vigoureusement et que les patients souffraient de moins de symptômes d'angine de poitrine par rapport à un groupe témoin. De telles découvertes suscitent l’espoir que les CSM puissent aider à remplacer ou à réparer les tissus morts après une blessure ou dans le cadre de maladies chroniques. Cependant, ces cellules ont aussi leurs limites : même si les CSM peuvent se différencier de manière étonnamment polyvalente, elles ne peuvent pas remplacer tous les types de cellules du corps. De plus, le nombre et la vitalité de ces cellules diminuent avec l’âge – un problème car ce sont surtout les patients plus âgés qui ont le plus besoin de thérapies régénératives.

 

Le système hématopoïétique est un classique reconnu de la thérapie par cellules souches. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) de la moelle osseuse sont responsables du renouvellement de toutes les cellules sanguines tout au long de la vie. Cette capacité est utilisée en médecine depuis plus de 50 ans : les greffes de CSH (familièrement appelées greffes de moelle osseuse) sauvent chaque année la vie de milliers de personnes atteintes de leucémie et d’autres maladies du sang. Les sources utilisées sont soit de la moelle osseuse préalablement prélevée, soit un don d'un donneur tiers approprié, soit le sang du cordon ombilical d'un nouveau-né - ce dernier particulièrement en pédiatrie, car un seul cordon ombilical ne fournit souvent pas suffisamment de cellules souches pour les adultes. Les CSH greffées migrent dans la moelle osseuse du receveur et construisent un nouveau système sanguin et immunitaire sain en quelques semaines – un miracle médical qui est désormais presque courant.

 

Mais les CSH peuvent apparemment faire plus que « simplement » produire du sang. Les rapports suggèrent qu’ils peuvent être utilisés dans le corps d’une manière étonnamment flexible. Chez un enfant ayant reçu un rein d'un donneur, une population de cellules souches a migré de l'organe transplanté vers la moelle osseuse du receveur et y a pris en charge la formation permanente du sang - le jeune patient a ainsi changé de groupe sanguin et a désormais un système sanguin mixte composé de ses propres cellules et de celles du donneur. Dans des études animales, il a été observé que les CSH peuvent même se transformer en cellules hépatiques après une transplantation et régénérer complètement l'organe chez des souris génétiquement malades souffrant d'insuffisance hépatique. Les CSH ont également été étudiées pour réparer le cœur : dans certaines études, l'administration du facteur de croissance G-CSF, qui attire les cellules souches de l'organisme de la moelle osseuse vers le sang, a permis de réduire la taille des cicatrices d'infarctus et d'améliorer légèrement les performances de pompage du cœur. Cependant, on ne sait toujours pas si les CSH peuvent réellement contribuer activement au fonctionnement des tissus cardiaques ou cérébraux. Certaines découvertes supposées selon lesquelles les cellules de la moelle osseuse se transforment en cellules nerveuses n'ont pas pu être reproduites. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer les possibilités réelles de ces cellules souches au-delà du système sanguin.

 

La troisième couche germinale, l'endoderme, constitue la base de nombreux organes internes - de l'ensemble du tractus gastro-intestinal aux voies respiratoires en passant par le foie et le pancréas. Des cellules souches spécialisées assurent également un renouvellement constant de ces organes. L’intestin, par exemple, renouvelle son épithélium plus rapidement que tout autre tissu. Les cellules souches intestinales sont situées dans les cryptes – des invaginations en forme de poches dans la paroi intestinale – et produisent de nouvelles cellules épithéliales tous les quelques jours. Les chercheurs ont identifié la molécule LGR5 comme marqueur spécial de ces cellules extrêmement actives. Les cellules souches LGR5-positives peuvent générer tous les types de cellules dans l’intestin et sont considérées comme le moteur du renouvellement constant du tube digestif. Leur progéniture produit d’abord des cellules intermédiaires (cellules progénitrices), qui se divisent et mûrissent progressivement en cellules spécialisées au fur et à mesure de leur migration vers la surface intestinale. Finalement, ces cellules matures situées à l’extrémité des villosités intestinales sont éliminées et remplacées par de nouvelles – un cycle qui maintient notre digestion intacte.

 

Mais des maladies intestinales graves telles qu'une inflammation chronique (par ex. B. (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) peut détruire la membrane muqueuse plus rapidement qu'elle ne repousse. Les transplantations de sections entières de l’intestin sont compliquées et risquées, notamment en raison des réactions de rejet. Les thérapies par cellules souches pourraient un jour être utiles dans ce domaine. Les premières expériences sur des animaux montrent déjà le principe de faisabilité : en 1994, des chercheurs ont démontré que des cellules souches intestinales transplantées chez un rat, dont une partie de la muqueuse intestinale avait été prélevée, permettaient la croissance d'une nouvelle paroi intestinale en deux semaines. Et tout récemment, une expérience étonnante a été réalisée : des cellules souches provenant des intestins de jeunes rats ont été transplantées sur des animaux plus âgés souffrant d'accidents vasculaires cérébraux - non pas dans le cerveau, mais dans les intestins des receveurs. Étonnamment, les jeunes cellules ont non seulement amélioré la réparation de la barrière intestinale, mais ont également eu un effet positif sur le bien-être des animaux : les rats âgés traités ont présenté moins de symptômes dépressifs et sont restés mentalement en forme plus longtemps. Cependant, les cellules souches provenant de donneurs plus âgés n’ont pas obtenu cet effet, ce qui montre à quel point l’âge biologique des cellules est important pour leur succès de guérison.

 

Presque aucun autre organe n’est aussi synonyme de régénération que le foie. Il peut repousser étonnamment bien après des blessures ou une ablation partielle. Aujourd'hui, nous savons que les cellules souches sont également à l'œuvre : dans un organe sain, des cellules souches hépatiques spéciales remplacent toutes les cellules hépatiques par de nouvelles environ chaque année. On pense que ces niches de cellules souches sont situées près de la veine centrale de chaque lobule hépatique. En raison de leur capacité à se développer en nouvelles cellules hépatiques (hépatocytes) ainsi qu'en cellules des voies biliaires, ces cellules sont considérées comme un candidat idéal pour remplacer la substance hépatique endommagée - sans les problèmes éthiques des cellules embryonnaires. Les scientifiques tentent actuellement d’exploiter le pouvoir régénérateur des cellules souches hépatiques à des fins thérapeutiques. Dans des modèles murins d'insuffisance hépatique aiguë, des cellules souches hépatiques humaines transplantées ont montré un effet protecteur : elles ont influencé le système immunitaire de telle manière que moins de tissus inflammatoires et de cicatrices se sont développés. Dans une autre expérience avec des souris souffrant de fibrose hépatique chronique, l'administration hebdomadaire de cellules souches hépatiques humaines a permis d'empêcher la fibrose de se transformer en cirrhose irréversible : les animaux traités présentaient des niveaux de fibrose nettement inférieurs et de meilleures valeurs hépatiques. Enfin, il existe également des premières preuves chez l'homme : dans une étude pilote, 25 patients atteints de cirrhose sévère ont reçu une perfusion de cellules souches provenant de foies de fœtus humains. Par la suite, de nettes améliorations cliniques ont été constatées : toutes les valeurs clés du laboratoire sont revenues vers les valeurs normales et les patients étaient dans un état plus stable. De tels résultats, s’ils sont confirmés par des études plus vastes, suscitent l’espoir que l’insuffisance hépatique à long terme puisse être traitée sans avoir recours à un donneur d’organe.

 

Avec tous les progrès réalisés dans le domaine des cellules souches adultes, il ne faut pas oublier la deuxième grande catégorie : les cellules souches embryonnaires. Lorsqu'il a été possible d'isoler des cellules d'embryons précoces (blastocystes) à la fin des années 1990, les experts ont été étonnés par leurs propriétés polyvalentes. Les cellules souches embryonnaires (CSE) peuvent se transformer en presque n’importe quel type de cellule du corps. Ils proviennent de l’intérieur du blastocyste – ce qu’on appelle l’amas de cellules internes à partir duquel tous les tissus se développent dans l’embryon. En raison de leur pluripotence, les CES seraient en principe les candidats idéaux pour les thérapies régénératives, mais leur production est éthiquement problématique et très réglementée dans de nombreux pays. Ce dilemme a donné naissance à une nouvelle approche qui a révolutionné la médecine : les cellules souches pluripotentes induites.

 

La percée a eu lieu en 2006 lorsque Shinya Yamanaka et ses collègues ont réussi à reprogrammer des cellules matures du corps afin qu'elles puissent retrouver leur état embryonnaire d'origine. Les cellules iPS ainsi créées se divisent indéfiniment et peuvent donner naissance aux trois lignées germinales – leur profil comportemental est étonnamment similaire à celui des CSE. L'astuce : vous introduisez quatre gènes de contrôle spéciaux - les fameux facteurs Yamanaka Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc - qui font reculer l'horloge épigénétique de la cellule. Une cellule de peau ou de sang devient une cellule souche pluripotente sans avoir recours à un embryon. Étant donné que les cellules iPS peuvent être obtenues auprès du patient lui-même, elles offrent la perspective de fournir des pièces de rechange sur mesure pour le corps qui ne sont pas reconnues comme étrangères par le système immunitaire. Les chercheurs ont maintenant produit des cellules iPS provenant de patients atteints d'un large éventail de maladies - de la maladie de Huntington à la dystrophie musculaire en passant par le syndrome de Down - et ont utilisé ces cellules pour cultiver spécifiquement les types de cellules affectés en laboratoire. Pour la première fois, il est possible d'observer des tissus humains malades dans un tube à essai et d'étudier comment les cellules nerveuses fonctionnent ou dégénèrent dans la maladie d'Alzheimer ou les cellules du muscle cardiaque dans les arythmies héréditaires. De nouvelles possibilités s'ouvrent même pour la recherche sur le cancer : les cellules tumorales d'un patient peuvent être reconverties en cellules iPS puis différenciées étape par étape en tissu tumoral afin de pouvoir retracer rapidement les premières phases du développement du cancer.

 

Cependant, les cellules iPS ne sont pas seulement des outils pour le laboratoire ; ils sont déjà envisagés pour de futures thérapies. Les scientifiques travaillent à créer des tissus fonctionnels à partir de cellules iPS – depuis les patchs du muscle cardiaque jusqu'aux implants neuronaux – qui pourraient un jour être transplantés chez des patients. Dans une approche prometteuse, par exemple, les soi-disant SKP, cellules précurseurs du derme, ont été produites à partir de cellules iPS humaines. Ces cellules cutanées dérivées de l'iPS ont montré des propriétés très similaires à celles des cellules souches cutanées naturelles et ont pu donner naissance à des types de cellules neuronales et mésodermiques in vitro - des cellules adipeuses aux cellules formant des os. De tels résultats suggèrent que les cellules iPS des patients pourraient être utilisées pour remplacer ou améliorer la peau endommagée à l'avenir. Cependant, il reste encore un long chemin à parcourir avant que les thérapies cellulaires iPS puissent être utilisées en routine. Les cellules pluripotentes se divisent naturellement de manière incontrôlable à moins qu'elles ne soient dirigées de manière ordonnée. Si même quelques cellules iPS immatures restent dans une greffe, elles pourraient potentiellement déclencher des tumeurs telles que des tératomes. Il existe également des preuves selon lesquelles même les cellules iPS obtenues à partir des propres cellules de l'organisme peuvent déclencher une réaction immunitaire dans certaines circonstances. La raison pour laquelle un organisme attaque ses propres cellules (reprogrammées) n’est pas encore entièrement comprise ; De subtils changements épigénétiques survenant lors de la reprogrammation peuvent jouer un rôle.

 

Néanmoins, les cellules iPS sont déjà considérées comme une étape importante en biomédecine. Ils contournent les conflits éthiques des cellules embryonnaires et ouvrent la voie à des thérapies personnalisées dont on aurait seulement pu rêver jusqu'à récemment. Les cellules souches adultes ont déjà ouvert des possibilités insoupçonnées à la médecine, mais elles ont également atteint leurs limites, par exemple lorsqu'il s'agit de pouvoir régénérer réellement tous les types de tissus ou d'éviter les réactions de rejet. Avec les cellules iPS, un nouvel outil est désormais disponible qui surmonte bon nombre de ces limitations. C’est comme si les chercheurs avaient trouvé la clé maîtresse des voies de développement des cellules. De nombreuses questions doivent encore être résolues avant que ces réalisations puissent être largement adoptées en clinique. Mais le voyage qui a commencé avec les cellules réparatrices silencieuses du corps et qui a conduit à la découverte des multipotentes pluripotentes en laboratoire montre quel potentiel sommeille en nous. La vision d’une médecine qui guérit le corps grâce à ses propres cellules est désormais à portée de main – et est en train d’écrire un nouveau chapitre passionnant dans la science.

 

Quelle : Della Rocca et al., 2025, Cellules souches en médecine régénérative : un voyage des cellules souches adultes aux cellules pluripotentes induites, Int. J. Mol. Sci., DOI : 10.3390/ijms26178255.