Toxoplasma gondii : Le parasite qui inhibe et favorise le cancer

Le parasite Toxoplasma gondii peut à la fois combattre et favoriser le cancer. Vous vous demandez comment cela peut être ? Dans cette revue systématique, les chercheurs analysent des dizaines d’études expérimentales. Vous découvrirez pourquoi le stade de l'infection est crucial et quelles molécules du parasite sont responsables de l'effet respectif.

 

En un coup d'oeil

 

Toxoplasma gondii (T. gondii) est un parasite intracellulaire qui influence la biologie des tumeurs de manière complexe et souvent contradictoire, comme le montre cette revue systématique. Une infection aiguë ou une exposition à certains antigènes parasitaires entraîne systématiquement des effets antitumoraux dans les modèles expérimentaux. Cela se produit en activant votre système immunitaire inné et adaptatif, en inversant l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral, en induisant l'apoptose et en inhibant la formation de nouveaux vaisseaux. En revanche, les infections chroniques ou l’exposition à des facteurs de virulence spécifiques tels que la protéine effectrice ROP18 ou le microARN exosomal miR-21 peuvent favoriser la croissance tumorale. L'effet de T gondii dépend essentiellement du stade de l’infection et du type d’exposition à l’antigène. Pour les futures immunothérapies anticancéreuses, envisagez de développer des T atténués et non réplicatifs. gondii et certains antigènes recombinants doivent être envisagés, la sécurité et l'efficacité étant rigoureusement évaluées.

 

Toxoplasma gondii et cancer : une analyse systématique des effets contradictoires

 

Le parasite protozoaire intracellulaire Toxoplasma gondii (abrégé : T. gondii), un micro-organisme distribué à l'échelle mondiale, est connu pour moduler de manière globale l'immunité de l'hôte et les voies de signalisation cellulaire. Ce potentiel a suscité un intérêt scientifique quant à son impact sur la biologie du cancer. La question de recherche centrale abordée dans cette revue systématique est de savoir comment T. gondii influence la croissance du cancer. Il a été démontré que le parasite présente une dichotomie remarquable : il peut à la fois inhiber et favoriser les tumeurs.

 

Cette revue systématique résume les preuves expérimentales sur les effets anti-tumoraux et pro-tumoraux de T. gondii et ses antigènes dérivés du parasite. Une recherche PubMed complète jusqu'au 9. L’analyse a été réalisée en septembre 2024 et a constitué la base de l’analyse. Au total, 54 études expérimentales publiées entre 1971 et 2024 ont été incluses dans l'analyse. Il est important de noter que toutes ces études étaient de nature préclinique, c'est-à-dire elles ont été réalisées soit in vitro (sur cultures cellulaires), soit in vivo (sur modèles animaux), avec 41 études exclusivement in vivo, 10 exclusivement in vitro et 3 à la fois in vitro et in vivo. Il n’existe aucune étude clinique humaine examinant ces effets.

 

Les résultats montrent une répartition claire des effets : 46 des études ont rapporté des effets antitumoraux de T. gondii ou ses composants. En revanche, seules deux études ont montré des effets pro-tumoraux. Une autre étude a identifié des effets divergents qui dépendaient du stade de l’infection, les infections aiguës présentant des effets anti-tumoraux et les infections chroniques présentant des effets pro-tumoraux. Cinq études se sont concentrées sur l'analyse des voies de signalisation responsables du développement du cancer après T. gondii sont pertinentes.

 

L'étude des mécanismes sous-jacents était l'un des principaux objectifs de cette revue systématique. Il est devenu clair que le mode d’action de T. gondii est complexe et dépend de divers facteurs, notamment du stade de l'infection (aiguë ou aiguë). chronique) et le type d'exposition au parasite (par ex. par des souches vivantes sauvages, des souches atténuées, des lysats de parasate ou des antigènes recombinants). Cette distinction est cruciale pour comprendre l’application potentielle de T. immunothérapies à base de gondii contre le cancer.

 

L’effet antitumoral : Comme T. gondii mobilise le système immunitaire contre le cancer

 

L'effet antitumoral le plus fréquemment décrit de Toxoplasma gondii (T. gondii) dans les études expérimentales examinées (28 sur 54) est l'activation des systèmes immunitaires inné et adaptatif ainsi que l'inversion de l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral (TME). Le microenvironnement tumoral (TME) est l’environnement complexe autour d’une tumeur qui comprend non seulement des cellules cancéreuses mais également une variété de cellules immunitaires, de vaisseaux sanguins et d’autres cellules de soutien pouvant influencer la croissance tumorale. Une infection aiguë à T. gondii ou l’exposition à certains antigènes parasitaires déclenche une forte réponse immunitaire pro-inflammatoire T helper 1 (Th1).

 

Cette réponse Th1 est largement pilotée par les cytokines interleukine-12 (IL-12) et interféron gamma (IFN-γ), qui agissent comme messagers du système immunitaire et sont essentielles à la coordination et à l’amplification des réactions immunitaires. Infection aiguë par T. traité à la sulfadiazine. Par exemple, dans des modèles murins, gondii a conduit à l’activation des macrophages et des microglies, provoquant une cytotoxicité non phagocytaire (capacité de tuer directement les cellules sans les engloutir) et retardant et réduisant la croissance tumorale.

 

Chez les souris déficientes en cellules NK, la présence aiguë de T. gondii a restauré l'activité cytotoxique des cellules tueuses naturelles (cellules NK) via des voies de signalisation dépendantes de l'IFN, démontrant ainsi une puissante activation immunitaire innée.

 

De nombreuses préparations contenant uniquement des antigènes parasitaires, tels que des tachyzoïtes fixés au formol et des antigènes de lysat de tachyzoïte (TLA), stimulaient la phagocytose des macrophages (absorption et digestion de substances ou de cellules étrangères), augmentaient l'activité cytotoxique des leucocytes (globules blancs) et supprimaient la croissance des lymphomes, des sarcomes et des carcinomes du poumon de Lewis. L'injection de TLA dans des cellules dendritiques (DC), des cellules immunitaires spécialisées qui présentent des antigènes et déclenchent des réponses immunitaires, a entraîné une production accrue d'IL-12 et l'activation des cellules CD8±T, un type de cellules T cytotoxiques qui peuvent tuer directement les cellules infectées ou cancéreuses.

 

T atténué et non réplicatif. gondii, y compris les souches mutantes telles que ACPS, Aldh, Aompdc, Agra5, Agra17 et les souches auxotrophes de l'uracile (NRUA), ont également montré des effets prometteurs. Ils ont inversé de manière robuste l’immunosuppression associée aux tumeurs, réactivé les cellules CD8 ± T « anergiques » (cellules T inactivées ou épuisées et ne répondant plus efficacement aux antigènes) et induit une régression tumorale durable dans les tumeurs de l’ovaire, du mélanome et du pancréas. Ces souches ont augmenté l'immunité Th1, l'infiltration des lymphocytes T CD4± et CD8± dans le TME et ont réduit les cellules suppressives d'origine myéloïde (MDSC), un type de cellule immunitaire qui peut supprimer le système immunitaire et favoriser la croissance tumorale.

 

De plus, les fractions purifiées de la protéine Toxoplasma favorisaient la réponse immunitaire pro-inflammatoire Th1 et ralentissaient la croissance du mélanome. Macrophages exprimant GRA15II (une protéine recombinante de T. gondii), ont été polarisés en un phénotype de macrophage antitumoral M1. Les macrophages M1 sont un type de macrophages qui jouent un rôle pro-inflammatoire et peuvent aider à combattre les tumeurs et les infections. Ces macrophages M1 ont inhibé le carcinome hépatocellulaire en libérant des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-12 et en réduisant les facteurs pro-tumoraux tels que l'IL-10, l'IL-6, le TGF-β et le VEGF.

 

Un autre mécanisme a été observé via les exosomes dérivés des DC (petites vésicules libérées par les cellules dendritiques qui transportent les protéines, les lipides et les acides nucléiques) des DC infectées par la souche ME49. Ces exosomes ont induit une polarisation des macrophages M1 dépendant de STAT1 via le microARN miR-155-5p. Les microARN sont de petites molécules d’ARN non codantes qui régulent l’expression des gènes. miR-155-5p est un microARN spécifique qui a ici contribué à la polarisation des macrophages. Tous ces changements d’origine immunitaire entraînent une reprogrammation du microenvironnement tumoral de l’immunosuppression vers un environnement permettant une reconnaissance immunitaire efficace et l’élimination des cellules malignes.

 

Cette transformation de tumeurs immunologiquement « froides », qui contiennent peu de cellules immunitaires, en tumeurs « chaudes », fortement infiltrées par des cellules immunitaires et répondant bien au blocage des points de contrôle, est considérée comme un mécanisme clé pour l’efficacité des immunothérapies.

 

Attaques directes sur la tumeur : apoptose, croissance inhibée et tromperie moléculaire

 

En plus d'activer le système immunitaire, des études expérimentales montrent que Toxoplasma gondii et ses composants peuvent également exercer des effets anticancéreux directs sur les cellules tumorales. Ces effets cellulaires intrinsèques ont été décrits dans 18 des études analysées et comprennent l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogenèse, le mimétisme moléculaire et la modulation des voies de signalisation intracellulaires.

 

Induction de l'apoptose : trois études (6 % du total des études) ont démontré que T. gondii peut déclencher la mort cellulaire programmée, appelée apoptose, directement dans les cellules tumorales, indépendamment des mécanismes immunitaires. L'apoptose est un processus contrôlé de mort cellulaire nécessaire pour éliminer les cellules endommagées ou indésirables et maintenir l'équilibre des tissus. Un T pourrait aussi le faire. gondii lysate antigène (TLA) qui induisent l’apoptose des cellules de gliome humain et bloquent efficacement leur croissance (39). Une infection aiguë par une souche RH sauvage de T. gondii a conduit à une apoptose rapide des cellules cancéreuses du sein HER2/Neu ± (40).

 

Une souche ME49 atténuée a activé les voies de signalisation apoptotiques intrinsèques en augmentant considérablement les protéines pro-apoptotiques Bax et Bak ainsi que les régulateurs du cytochrome c. Cela s'est accompagné d'une augmentation significative de l'activité de la caspase-3, une enzyme qui joue un rôle clé dans l'exécution de l'apoptose, et a conduit à une réduction de la charge tumorale dans le carcinome ascitique d'Ehrlich (41). Ces résultats suggèrent que T. gondii ou ses antigènes peuvent initier l'apoptose mitochondriale dépendante de la caspase dans les cellules tumorales.

 

Anti-angiogenèse : Cinq études (9 %) ont montré une réduction de la vascularisation tumorale après exposition à T. gondii. L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dont les tumeurs ont besoin pour leur approvisionnement et leur croissance. L'infection aiguë par la souche RH a réduit la vascularisation tumorale dans les modèles de mélanome et de carcinome du poumon en éliminant l'expression du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), une molécule de signalisation cruciale pour l'angiogenèse, et en réduisant la formation de microvaisseaux (42). L'infection aiguë a également inhibé l'angiogenèse dans le carcinome du poumon de Lewis, complétant une réponse immunitaire Th1 déclenchée (43).

 

Le TLA a réduit l'expression de CD31, un marqueur associé à l'angiogenèse, et a augmenté les niveaux d'interleukine-12 (IL-12), une cytokine qui supprime la vascularisation tumorale (44,45). Un vaccin toxoplasmique autoclavé (ATV) a réduit le VEGF dans le carcinome d'Ehrlich (46). Ces effets anti-angiogéniques constituent un mécanisme reproductible de suppression tumorale couplé aux cytokines.

 

Mimétisme moléculaire : deux études (4 %) ont identifié une réactivité croisée antigénique et la présence d'épitopes partagés entre T. gondii et les cellules cancéreuses. Le mimétisme moléculaire décrit le phénomène dans lequel les molécules pathogènes sont si similaires à celles de l'hôte qu'elles déclenchent une réponse immunitaire similaire. Sérum de T Les souris infectées par gondii se sont liées sélectivement aux cellules tumorales mais pas aux lymphocytes normaux, suggérant une reconnaissance spécifique de l'antigène par les anticorps induits par l'infection (47). L'ATV présentait des bandes protéiques communes avec le carcinome d'Ehrlich, suggérant un mimétisme moléculaire et une reconnaissance immunitaire à réaction croisée (48). Ces résultats soutiennent le mimétisme moléculaire en tant que mécanisme de contrôle des tumeurs induites par les parasites.

 

Voies de signalisation intrinsèques aux cellules : Huit études (15 %) ont démontré une modulation directe des voies de signalisation intrinsèques à la tumeur par T. gondii ou ses protéines effectrices. Les voies de signalisation intrinsèques aux cellules sont des réseaux complexes au sein des cellules qui contrôlent leurs fonctions, leur croissance et leur survie. L'infection aiguë par la souche RH a supprimé la croissance du carcinome hépatocellulaire en modifiant les régulateurs du cycle cellulaire et en réduisant la prolifération cellulaire (arrêt du cycle cellulaire G0/G1 par régulation négative de la cycline B1 et du cdc2). De plus, il a favorisé les voies de signalisation pro-apoptotiques grâce à une augmentation de la caspase-3 et une diminution de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 (49).

 

L'infection aiguë par la souche ME49 a induit l'apoptose des cellules leucémiques à cellules T humaines via la voie de signalisation NF-κB (un facteur de transcription important impliqué dans les réponses inflammatoires et la croissance cellulaire) et les protéines régulatrices associées via une régulation positive de la protéase A20 (qui inhibe l'activation de NF-κB) et une régulation négative de la protéine anti-apoptotique ABIN (50).

 

Les protéines parasitaires recombinantes ont également joué un rôle important. La protéine recombinante ROP16 (rROP16) a induit l'apoptose dans les cellules de neuroblastome grâce à l'activation de la voie de signalisation p53, une fonction importante de suppression de tumeur. Cela s'est produit par la phosphorylation directe de p53 par la sérine 15/37, par une expression accrue de la protéine pro-apoptotique Bax et de la caspase 9, et a entraîné un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 par une expression accrue de p21 (un inhibiteur connu du cycle cellulaire) et une diminution de l'expression de CDK (5). rROP16 a également inhibé la prolifération des cellules d'adénocarcinome du poumon en activant STAT3, en induisant l'arrêt du cycle cellulaire G1 et en réduisant l'invasion et la migration des cellules cancéreuses en régulant p53, Bax, Bcl-2, la caspase 3 clivée et la caspase 9 (52).

 

Un peptide recombinant dérivé de GRA8 a activé les mitochondries (« réanimation métabolique ») dans les cellules cancéreuses du côlon, conduisant à l'apoptose (51). La protéine recombinante GRA16 (rGRA16) a stabilisé la protéine suppresseur de tumeur PTEN et activé les voies de suppression tumorale p53 dans diverses tumeurs [6]. De plus, rGRA16 a inhibé les voies de signalisation AKT/NF-κB et induit l'arrêt du cycle cellulaire G2/M et l'apoptose dans les cellules de carcinome pulmonaire non à petites cellules, réduisant ainsi la chimiorésistance (7). Ces résultats démontrent que les infections aiguës et les protéines effectrices du parasite peuvent également activer les réseaux suppresseurs de tumeurs intrinsèques aux cellules indépendamment de l'activation immunitaire.

 

Le côté obscur : comment les infections chroniques et certaines protéines parasitaires favorisent le cancer

 

Bien que Toxoplasma gondii et ses antigènes puissent présenter divers effets antitumoraux, la recherche a également découvert un « côté obscur » : dans certaines conditions, des infections chroniques et des protéines parasitaires spécifiques peuvent favoriser la croissance du cancer. Deux études (4 % des études analysées) ont identifié des voies de signalisation induites par l'infection qui peuvent favoriser la survie de la tumeur.

 

La protéine effectrice ROP18 (Rhoptry Protein 18) est un facteur crucial qui a pu déclencher des effets favorisant le cancer en laboratoire. Dans les cellules de glioblastome, il a été démontré que l'expression de ROP18 après T. gondii a inhibé l'apoptose mitochondriale en bloquant la signalisation P2X1. L'apoptose mitochondriale est un mécanisme naturel de mort cellulaire programmée conçu pour éliminer les cellules cancéreuses. En inhibant ce processus, ROP18 a favorisé la survie des cellules tumorales. Ceci contraste avec les effets antitumoraux observés avec d’autres protéines parasitaires telles que ROP16.

 

Un autre mécanisme pro-tumoral était médié par le microARN exosomal (miR-21) produit par T. cellules microgliales infectées par gondii. Les exosomes sont de petites vésicules sécrétées par les cellules qui transportent des molécules messagères telles que les microARN entre les cellules. En laboratoire, il a été démontré que ce miR-21 d’origine infectieuse régulait négativement les gènes suppresseurs de tumeurs tels que FoxO1, PTEN et PDCD4. Ces gènes sont normalement responsables de l’inhibition de la croissance cellulaire. Dans l’expérience, leur suppression a entraîné une croissance accélérée des gliomes.

 

La dichotomie de T. gondii est particulièrement évident lorsque le statut d’infection est pris en compte. Une étude de 2024 a comparé directement les effets de l’infection aiguë par rapport à l’infection chronique dans des modèles animaux. Alors qu’une infection aiguë par une souche RH inhibait la croissance tumorale en améliorant la réponse immunitaire Th1 et en augmentant le nombre de cellules CD8+ cytotoxiques dans le microenvironnement tumoral (TME), une infection chronique par une souche ME49 augmentait l’immunosuppression dans le TME. Cela s'est produit par une diminution des cellules CD8+ cytotoxiques et de l'infiltration de cellules Th1, ce qui a facilité la progression tumorale. Ces résultats soulignent que le moment de l’infection et l’environnement cytokinique dominant déterminent en grande partie l’influence sur la tumeur.

 

Ces résultats constituent un rappel important : ils soulignent que le potentiel pro-tumoral observé dans les infections chroniques et certains facteurs de virulence tels que ROP18 justifient une sélection précise de l'antigène et une évaluation rigoureuse de la sécurité pour le futur T. des thérapies anticancéreuses basées sur gondii sont nécessaires. Une sélection précise des souches parasitaires et des antigènes ainsi qu’un contrôle strict de l’évolution de l’infection sont donc cruciaux.

 

Perspectives : Kann T. gondii sera-t-il un modèle pour les futures thérapies contre le cancer ?

 

Les preuves issues de cinq décennies de recherche expérimentale montrent que l'interaction de Toxoplasma gondii avec la biologie du cancer est une bénédiction mitigée. L'analyse montre que les infections aiguës - y compris celles à T. atténuées et non réplicatives. gondii – et l’exposition à certains antigènes parasitaires ont pu déclencher des effets principalement anticancéreux en laboratoire. Ceux-ci incluent la protéine rhoptry ROP16, les protéines à granules denses GRA5, GRA6Nt, les peptides dérivés de GRA8, GRA15II, GRA16, GRA17 et le microARN exosomal dérivé de DC miR-155-5p. Leurs effets comprenaient l'activation de l'immunité innée et adaptative, l'inversion de l'immunosuppression dans le microenvironnement tumoral, l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogenèse, le mimétisme moléculaire et la modulation des voies de signalisation intrinsèques aux cellules.

 

D’un autre côté, des effets favorisant le cancer ont également été mis en évidence. Ceux-ci ont été observés en laboratoire, notamment lors d'infections chroniques et lors d'expositions à des facteurs de virulence spécifiques tels que la protéine effectrice ROP18 et le microARN miR-21. ROP18 a inhibé l'apoptose mitochondriale dans les cellules tumorales, tandis que le miR-21 exosomal a supprimé l'expression des gènes suppresseurs de tumeur. Ces résultats soulignent que le potentiel pro-tumoral dans les infections chroniques ou dans l'expression de certains facteurs parasitaires nécessite une sélection précise de l'antigène et une évaluation rigoureuse de la sécurité de tout futur T. Le traitement du cancer à base de gondii est essentiel.

 

Cependant, les études analysées présentent des limites importantes. Les données proviennent exclusivement de modèles de culture cellulaire in vitro et de modèles animaux in vivo ; il n’y a pas d’études sur les humains. En outre, l’hétérogénéité des études examinées est considérable, car des souches parasitaires, des voies d’infection, des modèles de tumeurs et des préparations antigéniques très différents ont été utilisés. Cela rendait la comparaison directe difficile et une méta-analyse quantitative des effets anti-tumoraux et pro-tumoraux impossible. L'interprétation mécaniste détaillée était également limitée dans certains cas par une analyse moléculaire incomplète des voies de signalisation sous-jacentes.

 

La recherche documentaire a également été menée principalement dans une seule base de données (PubMed), ce qui laisse ouverte la possibilité que des études pertinentes provenant d'autres sources aient été négligées.

 

Pour les futures recherches translationnelles et les applications thérapeutiques possibles, les chercheurs ne devraient pas se concentrer sur les parasites vivants mais sur des alternatives plus sûres. Ceux-ci incluent en particulier T affaibli et non réplicatif. gondii ainsi que des protéines parasitaires recombinantes sélectionnées qui ont démontré une activité antitumorale. Ces souches non réplicatives et ces protéines recombinantes ont pu induire de manière robuste des réponses immunitaires Th1 pro-inflammatoires (IL-12/IFN-γ) sans présenter de risques de réplication incontrôlée du parasite. Ils sont conceptuellement similaires aux immunothérapies microbiennes telles que le Bacillus Calmette-Guérin (BCG) dans le traitement du cancer.

 

Une possibilité prometteuse pourrait également être le développement de plateformes de vaccins à ARNm ciblant spécifiquement certaines souches de T. expriment des antigènes gondii à fort potentiel immunogène et antitumoral. De telles approches sont particulièrement prometteuses pour les tumeurs immunologiquement « froides », telles que les glioblastomes. Cependant, avant toute utilisation clinique, une évaluation rigoureuse de la sécurité et de l’efficacité de ces T. des souches gondii et des protéines recombinantes sont nécessaires. En outre, des études épidémiologiques devraient examiner plus en détail la séroprévalence plus élevée des IgG à Toxoplasma chez les patients atteints de cancer afin de clarifier si le statut d'infection à Toxoplasma influence l'évolution de la maladie (par ex. B. survie sans progression).

 

Remarque sur les sources

 

Les déclarations individuelles n’ont pas été adoptées car elles ne pouvaient pas être clairement vérifiées sur la base des sources disponibles.

 

Ceux

 

Document original : Toxoplasma gondii Anti Tumor.pdf